Комбинированное лекарственное средство. Действие опосредовано одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы, NEP) веществом LBQ657 (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ_{) валсартаном, который является антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II). Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды, НП), что опосредовано действием LBQ657, одновременно происходит подавление валсартаном негативных эффектов ангиотензина II. НП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антйфибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя АТ-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения ее функционирования.}

В клиническом исследовании при применении комбинации валсартана/сикубитрил у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижался риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью. Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной, недостаточностью составляло 4.7%.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг, 97 мг/103 мг N28 (2х14) (блистеры)

После приема внутрь комплекс сакубитрил+валсартан распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан; концентрации указанных веществ в плазме крови достигают максимума через 0.5 ч, 3 ч и 1.5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет >60% и 23% соответственно. В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана 2 раза/сут C_ss сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1.6 раза.

Связывание комплекса сакубитрил+валсартан с белками плазмы крови составляет 94-97%. Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через ГЭБ (0.28%). Кажущийся V_d комплекса сакубитрил+валсартан составляет от 107.8 до 157.4 л.

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в метаболит LBQ657, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и около 13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средними Т_{, составляющими приблизительно 1.43 ч, 11.48 ч и 9.9 ч соответственно.}

В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрил+валсартан (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана изменяются пропорционально дозе.

Для LBQ657 наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (СКФ >30 мл/мин/1.73 м ^{до <60 мл/мин/1.73 м) AUC LBQ657 была в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (СКФ <30 мл/мин/1.73 м) AUC для LBQ657 увеличивалась в 2.7 раза. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести корректировать дозу препарата не требуется. Данных о применении у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно, при применении комплекса сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов рекомендуется соблюдать осторожность.}

LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степенями тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1.5 и 3.4 раза соответственно. Экспозиция LBQ657 - в 1.5 и 1.9 раза, а валсартана — в 1.2 и 2.1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - выраженное снижение АД; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие реакции: часто - повышенная утомляемость, астения.

Хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также период 36 часов после отмены ингибиторов АПФ; наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1.73 м^{); одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан; нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд Пью), биллиарный цирроз и холестаз; возраст до 18 лет; беременность, планирование беременности и период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану.}

С осторожностью

Тяжелые нарушения функции почек (СКФ <30 мл/мин/1.73 м^{), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (СКФ<15 мл/мин/1.73 м), двусторонний стеноз почечной артерии, гиповолемия (которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой), на фоне лечения препаратми, которые способны вызывать гиперкалиемию (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия); одновременно со статинами, ингибиторами ФДЭ5; указания в анамнезе на ангионевротический отек; пациенты негроидной расы (т.к. они могут быть более подвержены риску ангионевротического отека).}

Применение препаратов, содержащих комплекс сакубитрил+валсартан одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек.

Возможность лекарственного взаимодействия между данным комплексом и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений.

У пациентов, получающих препарат, содержащий комплекс сакубитрил+валсартан, вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.

Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и ОАТЗ; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих данный комплекс одновременно с ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТЗ (например, рифампицином и циклоспорином) или MPR2 (например, ритонавиром) может увеличиваться системная экспозиция LBQ657 или валсартана соответственно. В начале и в момент завершения совместного применения данного комплекса и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказание: нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд Пью), биллиарный цирроз и холестаз.