Ilovani yuklab oling
Yuklab olish
Нексавар ТАБЛЕТКА

Oson Apteka - Dorixonalar ma'lumotnomasi

Нексавар ТАБЛЕТКА 200мг №112

8 000 000 so'mdan
(3817)
Dorixonalardagi narx
Xususiyatlari
Xalqaro nomi
Sorafenib
Ishlab chiqaruvchi
BAYER
Chiqarilish shakli
ТАБ
Farma. Guruh
Противоопухлевые препараты
Dori tafsilotlari
Chiqarilish shakli
Saqlash sharoiti
Yaroqlilik muddati
Dorixonalardan berish tartibi
Dori shakli:
Tarkibi:
Taʼrifi:
Farmakoterapevtik guruhi:
Farmakologik taʼsiri
Qoʻllanilishi
Qoʻllash usuli va dozalari
Nojoʻya taʼsirlari
Maxsus koʻrsatmalar
Dozani oshirib yuborilishi
Chiqarilish shakli

Plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar 200 mg. 28 tabletkadan PP/A1 blister. 4 blisterdan qoʻllash boʻyicha yoʻriqnomasi bilan birga karton qutida.

 

Saqlash sharoiti

25oS dan yuqori boʻlmagan haroratda.

 

Yaroqlilik muddati

3 yil.

 

Dorixonalardan berish tartibi

Retsept boʻyicha.

Dori shakli:

 plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

 

Tarkibi:

1 tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: sorafenib tozilati – 274 mg (200 mg sorafenib asosiga ekvivalent);

yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza, natriy kroskarmelloza, gipromelloza
(5 Sr), magniy stearati, natriy laurilsulfati, gipromelloza 15 sR);

qobiq tarkibi: gipromelloza, makrogol 3350, titan dioksidi, temir III oksidi.

 

Taʼrifi:

 dumaloq, ikki yoqlama qavariq, qizil rangli plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar, tabletkaning bir tomonida kompaniya logotipi, boshqa tomonida 200 raqami bosib tushirilgan.

 

Farmakoterapevtik guruhi:

 oʻsmalarga qarshi preparat, proteinkinaza ingibitori.

 

 

Farmakologik taʼsiri

Farmakodinamikasi

Sorafenib multikinaza ingibitori xisoblanadi. In vitro sharoitda oʻsma xujayralarini proliferatsiyasini kamaytiradi.

Sorafenibni koʻpsonli xujayra ichki kinazalarini (c-CRAF, BRAF va mutant BRAF) va xujayra yuzasida joylashgan kinazalarni (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 va PDGFR-β) faolligini susaytirishi koʻrsatilgan. Bu kinazalardan ayrimlari oʻsma xujayrasining signal tizimlarida, angiogenez va apoptoz jarayonlarida qatnashadi deb taxmin qilinadi. Sorafenib odamda jigar xujayrasi rakida, buyrak-xujayrasi rakida, qalqonsimon bezining differensiatsiyalangan rakida oʻsmani oʻsishini susaytiradi.

Farmakokinetikasi

Sorafenib tabletkalari qabul qilinganidan keyin, uning oʻrtacha biokiraolishligi 38-49% ni tashkil qiladi. Sorafenibning yarim chiqarilish davri taxminan 25-38 soatlarni tashkil qiladi. Sorafenibning takroriy dozalarini 7 kun davomida qabul qilish, bir martalik dozani qabul qilishga nisbatan toʻplanishini 2,5-7 marta oshishiga olib kelgan.

Sorafenibning plazmadagi muvozanat konsentratsiyasiga 7 kun davomida erishiladi, maksimal/minimal konsentratsiyalarining nisbati 2 dan kamroqni tashkil qiladi.

Sutkada 2 marta 400 mg dozada ichga qabul qilinganda muvozanat holatidagi sorafenibning farmakokinetikasi qalqonsimon bezining raki, jigar-xujayrasi raki, buyrak-xujayrasi raki boʻlgan bemorlarda oʻrganilgan. Eng yuqori ekspozitsiya, garchi ekspozitsiyaning har xilligi oʻsmalarning barcha turlari uchun yuqori boʻlgan boʻlsada, qalqonsimon bezining raki boʻlgan bemorlarda aniqlangan. Qalqonsimon bezining raki boʻlgan bemorlardagi “konsentratsiya-vaqt” egri chizigʻi ostidagi katta maydonining (AUC) klinik ahamiyati aniqlanmagan.

Soʻrilishi va taqsimlanishi

Sorafenibning plazmadagi maksimal konsentratsiyasiga (Cmax) ichga qabul qilinganidan keyin taxminan 3 soat oʻtgach erishiladi. Yogʻni oʻrtacha saqlovchi ovqat bilan birga qabul qilinganida sorafenibning biokiraolishligi, taxminan  och qoringa qabul qilingandagi biokiraolishligiga muvofiq keladi. Yogʻni koʻp saqlovchi ovqat bilan birga qabul qilganda, preparat och qoringa qabul qilingandagi biokiraolishligi bilan solishtirilganda taxminan 29% ga pasayadi.

Sutkada 2 marta 400 mg dan yuqori peroral dozalar buyurilganda oʻrtacha Cmax va “konsentratsiya-vaqt” egri chizigʻi osti maydoni (AUC) noproporsional oshadi. Oqsillar bilan bogʻlanishi – 99,5%.

Metabolizmi va chiqarilishi

Sorafenibning metabolizmi asosan jigarda CYP3A4 yordamida oksidlanish yoʻli bilan,  shuningdek UGT1A9 yordamida glyukuronlanish yoʻli bilan amalga oshiriladi.

Sorafenibning konʼyugatlari meʼda-ichak yoʻllarida bakterial glyukuronidaza faolligi tufayli parchalanishi mumkin, bu konʼyugatsiyalanmagan dori vositasini qayta soʻrilish imkonini beradi. Neomitsinni bir vaqtda qoʻllash bu jarayonga taʼsir qiladi va sorafenibning oʻrtacha biokiraolishligini 54% gacha kamaytiradi. Muvozanat holatiga yetganidan keyin sorafenibga taxminan 70-85% toʻgʻri keladi. Sorafenibning 8 metaboliti identifikatsiyalangan, ulardan 5 tasi plazmada aniqlangan. Sorafenibning plazmada aylanib yuradigan asosiy metaboliti – piridin N-oksidi in vitro sharoitda sorafenibning faolligiga oʻxshash faollikka ega, va taxminan 9-16% ni tashkil qiladi.

Eritma shaklidagi sorafenibning 100 mg dozasi ichga qabul qilinganidan keyin 14 kun davomida buyurilgan dozaning 96%, 77% ichak orqali chiqariladi, 19% – buyrak orqali glyukuronidlar shaklida chiqariladi. Buyurilgan dozaning 51% miqdoridagi oʻzgarmagan sorafenib ahlatda aniqlanadi.

Alohida populyatsiyalardagi farmakokinetikasi

Demografik maʼlumotlarning tahlili, yosh yoki jinsga qarab, preparatning dozasiga tuzatish kiritish talab qilinmasligidan dalolat beradi.

Bolalar

Preparatni bolalardagi farmakokinetikasi boʻyicha maʼlumotlar yoʻq.

Buyrak yetishmovchiligi

Sorafenibning farmakokinetikasi buyrak faoliyati normal boʻlgan bemorlarda va dializga muhtoj boʻlmagan buyrak faoliyati yengil (kreatinin klirensi (KK) minutiga 50-80 ml), oʻrtacha ogʻirlikda (KK 30 dan <50 ml/min gacha) va ogʻir (KK <30 ml/min) pasaygan bemorlarda 400 mg bir martalik doza qabul qilgandan keyin oʻrganilgan. Buyrak faoliyatini pasayishini sorafenibning farmakokinetikasiga taʼsiri aniqlanmagan. Gemodializga muxtoj boʻlmagan buyrak yetishmovchiligining yengil, oʻrtacha ogʻir yoki ogʻir darajasi boʻlgan bemorlar uchun dozani pasaytirish zarurati yoʻq.

Jigar yetishmovchiligi

Sorafenib, asosan jigar orqali chiqariladi. Sorafenibning farmakokinetik parametrlari, jigar faoliyati normal boʻlgan patsiyentlardagi bilan oʻxshash boʻlgan.   Jigar yetishmovchiligining yengil (Chayld-Pyu tasnifi boʻyicha A sinfi) yoki oʻrtacha ogʻir (Chayld-Pyu tasnifi boʻyicha V sinfi) darajasili jigar-xujayrali raki boʻlgan patsiyentlarda sorafenibning farmakokinetikasi sogʻlom odamlardagi sorafenibning farmakokinetikasi bilan oʻxshash boʻlgan. Ogʻir darajali jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi boʻyicha S sinfi) boʻlgan bemorlarda sorafenibning farmakokinetikasi oʻrganilmagan.

 

Qoʻllanilishi

Metastatik buyrak-xujayrasi raki.

Jigar-xujayrasi raki.

Radiofaol yodga rezistent boʻlgan qalqonsimon bezining maxalliy-tarqalgan yoki metastatik differensiatsiyalangan raki.

 

Qoʻllash usuli va dozalari

Neksavar preparatining tavsiya etilgan sutkalik dozasi 800 mg (200 mg dan 4 tabletka) ni tashkil etadi. Sutkalik doza ikki marta qabul qilishga (2 tabletkadan sutkada 2 marta) yoki ovqat qabul qilishlar orasida, yoki past yoki oʻrtacha miqdorda yogʻ saqlovchi ovqat bilan birga buyuriladi. Tabletkalar bir stakan suv bilan birga yutiladi.

Davolash preparatning klinik samaradorligi saqlangan vaqtgacha yoki uning toʻgʻri kelmaydigan toksik taʼsiri paydo boʻlgunicha davom ettiriladi.

Mumkin boʻlgan dori reaksiyalarini rivojlanishi Neksavar preparatini qoʻllashni vaqtincha toʻxtatishni va/yoki dozani pasaytirishni talab qilishi mumkin.

Metastatik buyrak-xujayrasi raki va jigar-xujayrasi raki boʻlgan bemorlarda dozani pasaytirish

Zarurati boʻlganida Neksavar preparatining dozasi sutkada 1 marta 400 mg gacha yoki kunora 400 mg gacha pasaytirilishi mumkin.

Terida toksik belgilari rivojlanganida Neksavar preparatining dozasini pasaytirish boʻyicha tavsiyalar:

1-jadval.

Teridagi toksiklik darajasi

Terida toksiklik epizodlari

Neksavar preparati dozasiga tuzatish kiritish boʻyicha tavsiyalar

1-nchi daraja: uvishish, dizesteziya, parasteziya, ogʻriqsiz shish holati, eritema yoki patsiyentning normal faolligiga toʻsqinlik qilmaydigan kaftlar yoki oyoq tovonlarida diskomfort hissi

Hisob boʻyicha har qanday epizodlar

Neksavar preparati bilan davolashni mahalliy simptomatik davolash fonida davom ettiriladi.

2-nchi daraja: ogʻriq  va/yoki diskomfort hissi bilan kechuvchi patsiyentning normal faolligini cheklaydigan kaft yoki oyoq tovonlarining eritemasi va shishi

1-nchi epizod

Neksavar preparati bilan davolash mahalliy simptomatik davolash fonida davom ettiriladi.

7 kun davomida yaxshilanish boʻlmagan holda – quyidagicha qarang

7 kun davomida teridagi simptomatikaning jadalligi kamaymagan holat yoki 2-nchi yoki 3-nchi epizod

Terida toksik belgilari yoʻqotilmagunicha yoki uning yaqqolligi 1-nchi darajali toksiklikkacha pasaymagunicha, Neksavar preparati bilan davolash toʻxtatiladi.

4-nchi epizod

Neksavar preparati bilan davolash toʻxtatiladi.

3-nchi daraja: nam deskva-

matsiya, yaralanish, kaftlar yoki oyoq tovonlarida

qavariqlar yoki yaqqol ogʻriq yoki patsiyentning oʻzinig kasbiy majburiyatlarini bajarish yoki oʻziga-oʻzi xizmat koʻrsatish imkonini bermaydigan yaqqol diskomfort

1-nchi yoki 2-nchi epizodlar

Terida toksik belgilari yoʻqotilmagunicha yoki uning yaqqolligi 1-nchi darajali toksiklikkacha pasaymagunicha, Neksavar preparati bilan davolash toʻxtatiladi. Davolash qayta boshlanganida Neksavar preparatining dozasini sutkada 1 marta 400 mg gacha yoki kunora 400 mg gacha pasaytirish kerak.

3-nchi epizod

Neksavar preparati bilan davolashni  toʻxtatish kerak.

Qalqonsimon bezining differensiatsiyalangan raki boʻlgan bemorlarda dozani pasaytirish

Neksavar preparatining dozasini sutkada 600 mg gacha pasaytirishning zarurati boʻlganida, preparat kuniga 2 marta qabul qilinadi ((2 tabletka va 1 tabletka 12 soatlik interval bilan).

Zarurati boʻlganida Neksavar preparatining dozasi sutkada 400 mg gacha (1 tabletkadan kuniga 2 marta) yoki kuniga 1 marta 200 mg gacha qoʻshimcha pasaytirilishi mumkin. Nohush reaksiyalar yaqqolligi kamayganidan keyin, gematologikdan tashqari, Neksavar preparatining dozasi oshirilishi mumkin.

Dozani pasaytirilishi talab qilinadigan qalqonsimon bezining differensiatsiyalangan raki boʻlgan bemorlar uchun Neksavar preparatining tavsiya etilgan dozalari:

2-jadval.

Dozani pasaytirish

Neksavar preparatining sutkalik dozasi

 

Dozani birinchi pasaytirish

600 mg

2 tabletka va 1 tabletka 12 soatlik interval bilan qabul qilinadi (birinchi qabulga bu dozalardan istalgan toʻgʻri kelishi mumkin)

Dozani ikkinchi pasaytirish

400 mg

1 tabletkadan kuniga 2 marta

Dozani uchinchi pasaytirish

200 mg

1 tabletkadan kuniga 1 marta

Terili toksiklik rivojlanganida Neksavar preparatining dozasini pasaytirish boʻyicha tavsiyalar:

3-jadval.

Teridagi toksiklik darajasi

Epizodlar

Neksavar preparatining dozalarini modifikatsiyasi boʻyicha tavsiyalar*

1-nchi daraja: uvishish, dizes-

Teziya, parasteziya, ogʻriqsiz shish, eritema yoki patsiyentning normal faolligiga toʻsqinlik qilmaydigan kaftlar va oyoq tovonlarida diskomfort hissi.

Hisob boʻyicha har

qanday epizodlar

Mahalliy simptomatik davolash fonida Neksavar preparati bilan davolash davom ettiriladi.

2-nchi daraja: patsiyentning normal faolligimi cheklaydigan kaftlar va oyoq tovonlarida ogʻriq va/yoki diskomfort his qilish bilan birga kechuvchi eritema yoki shish.

1-nchi epizod

Davolash Neksavar preparatini

sutkada 600 mg pasaygan dozasi (400 mg va 200 mg 12 soatlik interval bilan) va maxalliy simptomatik davolashni qoʻllash bilan davom ettiriladi. 7 kun davomida yaxshilanish boʻlmagan xolda – quyiga qarang).

7 kun davomida teridagi simptomatikani kamayishi boʻlmagan holati yoki

2-nchi epizod

Teridagi toksiklik belgilari yoʻqolmagunicha yoki uning yaqqolligi 1-nchi darajali toksiklikkacha pasaymagunicha Neksavar preparati bilan davolash toʻxtatiladi. Davolash qayta boshlanganida Neksavar preparatining dozasi pasaytiriladi (2 jadvalga qarang)

3-nchi epizod

Teridagi toksiklik belgilari yoʻqolmagunicha yoki uning yaqqolligi 1-nchi darajali toksiklikkacha pasaymagunicha Neksavar preparati bilan davolash toʻxtatiladi. Davolash qayta boshlanganida Neksavar preparatining dozasi pasaytiriladi (2 jadvalga qarang)

4-nchi epizod

Neksavar preparati bilan davolashni butunlay toʻxtatish kerak.

3-nchi daraja: nam deskvama-

siya, yaralanish, qoʻl yoki oyoq kaftlarida qavariqlar yoki yaqqol ogʻriq, yoki patsiyentning kasbiy majburiyatlarini bajarish yoki oʻziga-oʻzi xizmat qilish imkonini bermaydigan yaqqol diskomfort

1-nchi epizod

Teridagi toksiklik belgilari yoʻqolmagunicha yoki uning yaqqolligi 1-nchi darajali toksiklikkacha pasaymagunicha Neksavar preparati bilan davolash toʻxtatiladi. Davolash qayta boshlanganida Neksavar preparatining dozasi pasaytiriladi (2 jadvalga qarang)

2-nchi epizod

Teridagi toksiklik belgilari yoʻqolmagunicha yoki uning yaqqolligi 1-nchi darajali toksiklikkacha pasaymagunicha Neksavar preparati bilan davolash toʻxtatiladi. Davolash qayta tiklanganida Neksavar preparatining dozasi pasaytiriladi (2 jadvalga qarang)

3-nchi epizod

Neksavar preparati bilan davolashni butunlay toʻxtatish kerak.

* Agar Neksavar preparati bilan pasaytirilgan dozada 28 kun davolash davomida teridagi toksiklik 1-nchi darajadan yuqori boʻlmasa, Neksavar preparatining dozasini pasaytirilgan dozaga nisbatan, bir doza darajasigacha oshirish mumkin.

Alohida guruh bemorlari

Bolalar

Bolalarda Neksavar preparatining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Bemorning yoshi (65 yoshdan katta), jinsi yoki tana vazniga qarab, dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi.

Jigar faoliyatini pasayishi

Jigar faoliyatini Chayld-Pyu tasnifi boʻyicha A va V sinfi boʻyicha pasayishi boʻlgan bemorlarda dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Chayld-Pyu tasnifi boʻyicha S sinfi jigar faoliyatini pasayishi boʻlgan bemorlarni Neksavar preparati bilan davolash oʻrganilmagan.

Buyrak faoliyatini pasayishi

Yengil, oʻrtacha ogʻirlikdagi va ogʻir darajali buyrak yetishmovchiligi boʻlgan bemorlarda Neksavar preparatining dozasini pasaytirish talab etilmaydi. Gemodializda boʻlgan bemorlarni davolashda Neksavar preparatini ishlatish oʻrganilmagan.

Buyrak faoliyatini buzilishlari xavfi boʻlgan patsiyentlarda suv-elektrolit balansini monitorlash kerak.

 

Nojoʻya taʼsirlari

Neksavar preparati klinik tadqiqotlar davomida qoʻllanganida yoki postmarketing qoʻllash maʼlumotlari asosida aniqlangan nojoʻya koʻrinishlar quyida sanab oʻtilgan va paydo boʻlish tez-tezligi boʻyicha quyidagi mezonlarga muvofiq taqsimlangan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan <1/10), tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100), kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000).

Postmarketing kuzatuvlar jarayonida aniqlangan va ular uchun tez-tezligini baholash yoki preparatni qabul qilish bilan sabab bogʻliqligini aniqlash mumkin boʻlmagan noxush samaralar uchun “tez-tezligi nomaʼlum” deb koʻrsatilgan.

Har bir tez-tezlik guruhida nohush koʻrinishlar, ularning ahamiyatini kamayishi tartibida berilgan.

Qon yaratish tizimi tomonidan:

juda tez-tez – limfopeniya;

tez-tez – leykopeniya, neytropeniya, anemiya, trombotsitopeniya;

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan:

juda tez-tez – qon ketishi (shu jumladan meʼda-ichak yoʻllari*, nafas yoʻllari*dan qon ketishi va bosh miyaga qon qoʻyilishi*), arterial bosimni oshishi;

tez-tez – surunkali yurak yetishmovchiligi*, miokard ishemiyasi va/yoki miokard infarkti*, qizib ketish hissi;

tez-tez emas – gipertonik kriz*;

kam hollarda – QT intervalini uzayishi.

Nafas tizimi tomonidan:

tez-tez –rinoreya, disfoniya;

tez-tez emas – oʻpkaning interstitsial kasalliklariga oʻxshash koʻrinishlar* (shu jumladan pnevmonit, nur bilan davolash oqibatidagi pnevmonit, oʻtkir respirator distress-sindrom, interstitsial pnevmoniya, pulmonit, oʻpkani yalligʻlanishi).

Teri va teri qoʻshimchalari tomonidan:

juda tez-tez – terini quruqligi, teri toshmasi, alopetsiya, kaft va tovon eritrodizesteziyasi, eritema, terini qichishishi;

tez-tez – keratoakantoma/terining yassi xujayrali raki, eksfoliativ dermatit, akne, terini qipiqlanishi, giperkeratoz, follikulit;

tez-tez emas –ekzema, koʻp shaklli eritema;

tez-tezligi nomaʼlum – yoshga bogʻliq nur tasiridagi dermatit, Stivens-Djonson sindromi, leykotsitoklastik vaskulit, toksik epidermal nekroliz*.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan:

juda tez-tez – diareya, koʻngil aynishi, qusish, qabziyat, anoreksiya;

tez-tez – stomatit (shu jumladan ogʻiz boʻshligʻi shilliq qavatining quruqligi va glossodiniya), dispepsiya, disfagiya, gastroezofageal reflyuks;

tez-tez emas – gastrit, pankreatit, meʼda-ichak yoʻllarini teshilishi*, bilirubin konsentratsiyasini oshishi (shu jumladan sariqlik), xoletsistit, xolangit);

kam – dori tasiridagi gepatit*.

Nerv tizimi tomonidan:

tez-tez – periferik sensor neyropatiya, disgveziya;

tez-tez emas – ortga qaytuvchan ensefalopatiya sindromi*.

Ruxiy buzilishlar:

tez-tez – depressiya.

Eshitish aʼzosi tomonidan:

tez-tez – quloqlarni jaranglashi.

Suyak-mushak tizimi tomonidan:

juda tez-tez – artralgiya;

tez-tez – mialgiya, mushak spazmlari;

tez-tezligi nomaʼlum – rabdomioliz, jagʻ nekrozi.

Urogenital tizim tomonidan:

tez-tez – buyrak yetishmovchiligi, proteinuriya;

kam hollarda- nefrotik sindrom.

Reproduktiv faoliyat tomonidan:

tez-tez – erektil disfunksiya;

tez-tez emas – ginekomastiya.

Endokrin tizim tomonidan:

tez-tez – gipotireoz;

tez-tez emas – gipertireoz.

Immun tizimi tomonidan:

tez-tez emas – anafilaktik reaksiyalar, yuqori sezuvchanlik reaksiyalari (shu jumladan teri reaksiyalari va eshakemi);

tez-tezligi nomaʼlum – angionevrotik shish.

Laboratoriya koʻrsatkichlarining buzilishlari:

juda tez-tez – gipofosfatemiya, lipaza va amilaza faolligini oshishi;

tez-tez – transaminazalar (aspartataminotransferaza, alaninaminotransferaza) faolligini oʻtkinchi oshishi, gipokalsiyemiya, gipokaliyemiya, giponatriyemiya;

tez-tez emas – degidratatsiya, ishqoriy fosfataza faolligini oʻtkinchi oshishi, xalqaro normallashtirilgan nisbat (XNN) va protrombinning normal qiymatdan siljishi.

Boshqalar:

juda tez-tez – kuchli toliqish, turli sohalarda joylashgan ogʻriq sindromi (shu jumladan ogʻiz boʻshligʻida ogʻriq, qorin ogʻrigʻi, suyaklarda ogʻriq, oʻsma soxasida ogʻriq, bosh ogʻrigʻi), tana vaznini kamayishi, infeksiyalar, tana haroratini oshishi;

tez-tez – asteniya, grippsimon sindrom, shilliq qavatlarni yalligʻlanishi.

* – nojoʻya reaksiyalar xayot uchun xavfli yoki oʻlim bilan yakunlanuvchi keyingi taʼsirlarga ega boʻlishi mumkin. Bunday koʻrinishlar tez-tez emas yoki undan ham kamroq yuz bergan. Qalqonsimon bezining differensiatsiyalangan raki boʻlgan bemorlardagi klinik tadqiqotlarda kaft-tovon eritrodizesteziyasi, diareya, alopetsiya, tana vaznini kamayishi, tana xaroratini oshishi, gipokalsiyemiya, kerantoakantomasi/ terining yassi xujayrali raki, buyrak-xujayrasi raki va jigar-xujayrasi raki boʻlgan patsiyentlarga qaraganda sezilarli koʻproq kuzatilgan.

Qoʻllash mumkin boʻlmagan holatlar

Sorafenibga yoki preparatning har qanday boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik.

Homiladorlik va emizish davri.

Bolalik davrida qoʻllash mumkin emas (qoʻllash samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan).

Ehtiyotkorlik bilan: teri kasalliklarida, arterial gipertenziyada, anamnezdagi yuqori qonovchanlik yoki qon ketishlarda, beqaror stenokardiyada, oʻtkazilgan miokard infarktida, irinotekan va dotsetaksel bilan birga davolashda ehtiyotkorlik bilan qoʻllash kerak.

Dorilarning oʻzaro taʼsiri

CYP3A4 induktorlari: CYP3A4 faolligini induksiyalovchi preparatlar (masalan, rifampitsin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, deksametazon va dalachoy oʻti ekstraktini saqlovchi preparatlar), sorafenibning metabolizmini oshirishlari, va shunday qilib, organizmda uning konsentratsiyasini pasaytirishlari mumkin. Sorafenibni rifampitsin bilan bir vaqtda davomli qabul qilish, sorafenibning AUC (“konsentratsiya-vaqt” egri chizigʻi osti maydoni) koʻrsatkichini oʻrtacha 37% ga pasayishiga olib kelgan.

CYP3A4 ingibitorlari: sorafenibni sitoxrom CYP3A4 ingibitorlari bilan klinik farmakokinetik oʻzaro taʼsirining extimoli kam.

CYP2S9 substratlari: sorafenib va varfarinni bir vaqtda qabul qilish protrombin vaqti va xalqaro normallashtirilgan nisbatning (XNN) oʻrtacha qiymatlarini platseboga nisbatan oʻzgarishiga olib kelmagan. Lekin varfarin va sorafenib bilan qoʻshma davolanayotgan barcha bemorlarda XNN ni muntazam aniqlash tavsiya etiladi.

Sitoxrom R450 guruxiga mansub boʻlgan spetsifik izofermentlarning substrati: muvofiq sitoxrom CYP3A4, CYP2D6 va CYP2S19 substratlari boʻlgan midazolam, dekstrometorfan va omeprazolni, va 4 xaftalik sorafenib kursini bir vaqtda buyurish, sanab oʻtilgan preparatlarning ekspozitsiyasi darajasini oʻzgarishiga olib kelmagan. Bu kuzatuvlar sorafenibni sitoxrom R450 guruxiga mansub boʻlgan izofermentlarni na ingibitsiya qilmasligi, na induksiya qilmasligidan dalolat beradi. Sorafenib va paklitaksel bir vaqtda qoʻllanishi natijasida, CYP2S8 yordamida hosil boʻluvchi paklitakselning faol metaboliti 6-ON-paklitakselning ekspozitsiyasini pasayishi emas, balki oshishi kuzatilgan. Bu maʼlumotlar sorafenib in vivo sharoitda CYP2S8 ning ingibitori emasligidan dalolat beradi. Sorafenib va siklofosfamidni bir vaqtda qoʻllash, siklofosfamidning ekspozitsiyasini ahamiyatsiz pasayishiga olib kelgan, lekin bunda asosan CYP2S8 yordamida hosil boʻluvchi siklofosfamidning faol metaboliti 4-ON-siklofosfamidning tizimli ekspozitsiyasini pasayishi kuzatilmagan. Bu maʼlumotlar sorafenib in vivo CYP2S8 ingibitori emasligidan dalolat beradi.

Boshqa oʻsmalarga qarshi preparatlar bilan majmuasi: sorafenib gemsitabin, sisplatin, karboplatin, oksaliplatin va siklofosfamidning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli taʼsir koʻrsatmaydi.

Paklitaksel/karboplatin

Paklitaksel (225 mg/m2 dan) va karboplatinni (AUC = 6) sorafenib (≤400 mg kuniga 2 marta) bilan birga, sorafenibni qoʻllashdagi 3 kunlik intervallar bilan bir vaqtda qoʻllash, paklitaksel va karboplatin buyurilishidan oldin va keyin, paklitakselning farmakokinetikasiga hech qanday ahamiyatli taʼsir koʻrsatmagan.

Paklitaksel (225 mg/m2 dan 3 haftada 1 marta) karboplatinni (AUC = 6) sorafenib (sorafenibni 400 mg dan kuniga 2 marta tanafussiz qoʻllashda) sorafenibning ekspozitsiyasini 47% ga , paklitakselni – 29% ga va paklitakselning 6-ON hosilasini – 50% ga oshishiga olib kelgan. Karboplatinning farmakokinetikasi oʻzgarmay qolgan.

Bu maʼlumotlar paklitaksel va karboplatinni sorafenibni qabul qilishda 3 kunlik intervallar bilan sorafenib bilan birga qabul qilishda, dozaga tuzatish kiritishning zarurati yoʻqligini koʻrsatadi. Sorafenib bilan bir vaqtda qoʻllashda uni qoʻllashdagi tanafussiz, sorafenib va paklitakselning ekspozitsiyasini oshishini klinik ahamiyati nomaʼlum boʻlib qolmoqda.

Kapetsitabin

Kayetsitabin (750-1050 mg/m2 kuniga 2 marta 1-14 kunlari xar 21 kun oʻtgach) va sorafenibni (200 mg dan kuniga 2 marta tanaffussiz qabul qilish) bir vaqtda qoʻllash, sorafenibning ekspozitsiyasida axamiyatli oʻzgarishlarga olib kelmagan, lekin kapetsitabinning ekspozitsiyasi 15-50% ga, ftoruratsilning (kapetsitabinning metaboliti) ekspozitsiyasi esa 0-52% ga oshgan. Bir vaqtda sorafenib qabul qilinganida kapetsitabin va ftoruratsilning ekspozitsiyasini katta boʻlmagan yoki oʻrtacha oshishining klinik ahamiyati nomaʼlum boʻlib qolmoqda.

Doksorubitsin/irinotekan

Sorafenib va doksarubitsinni bir vaqtda buyurish doksorubitsinning AUC koʻrsatkichini 21% ga oshishiga olib keladi. Sorafenib va irinotekan bir vaqtda buyurilganida uning faol metaboliti SN-38 keyinchalik UGTIA1  ishtirokida metabolizmga uchraydi, SN-38 AUC koʻrsatkichini 67-120% ga oshishi, irinotekanning AUC koʻrsatkichini 26-42% ga oshishi aniqlangan. Bu kuzatuvlarning klinik ahamiyati nomaʼlum boʻlib qolmoqda.

Dotsetaksel

Dotsetaksel (75 yoki 100 mg/m2 bir marta xar 21 kun oʻtgach) va sorafenib (200 yoki 400 mg kuniga 2 marta 2-19 kunlari 21 kunlik sikl davomida) 3 kunlik intervallar bilan bir vaqtda qoʻllanganida dotsetaksel buyurilishidan oldin va keyin, dotsetakselning AUC va Smax ni muvofiq 36-80% va 16-32% ga oshishi bilan kechgan. Sorafenib va dotsetaksel bir vaqtda buyurilganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Neomitsin

Meʼda-ichak florasining eradikatsiyasi uchun tizimli boʻlmagan antibakterial preparat neomitsinni bir vaqtda qoʻllash, sorafenibning keyingi ekspozitsiyasini pasayishi bilan sorafenibning enterogepatik sirkulyatsiyasiga taʼsiriga olib keladi. 5 kun davomida neomitsin olgan sogʻlom koʻngilliklarda, sorafenibning oʻrtacha biokiraolishligi 54% gacha pasaygan. Bu maʼlumotlarning klinik ahamiyati nomaʼlum. Sorafenibning farmakokinetikasiga boshqa antibiotiklarning taʼsiri oʻrganilmagan, bu taʼsir antibiotiklarning glyukuronidaza faolligini pasaytirish qobiliyati bilan aniqlanadi deb taxmin qilinadi.

Proton nasosining ingibitorlari bilan majmuasi

Omeprazol

Omeprazolni bir vaqtda qoʻllash sorafenibning farmakokinetikasiga taʼsir qilmaydi. Sorafenibning dozasiga tuzatish kiritish talab qilinmaydi.

 

Maxsus koʻrsatmalar

Neksavar preparati bilan davolashni oʻsmalarga qarshi preparatlarni qoʻllash tajribasiga ega boʻlgan mutaxassis kuzatuvi ostida oʻtkazish kerak.

Neksavar preparati bilan davolash vaqtida, vaqti-vaqti bilan periferik qon koʻrsatkichlarini (shu jumladan leykotsitar formula va trombotsitlarni) nazorat qilish kerak.

Neksavar preparati qabul qilinganida eng koʻp uchraydigan nojoʻya reaksiyalar qoʻl-oyoqlar soxasidagi teri reaksiyalari (kaft-tovon eritrodiesteziyasi) va toshma boʻlgan. Koʻpchilik hollarda ular 1-nchi va 2-nchi ogʻirlik darajasida boʻlgan va asosan Neksavar preparati bilan davolashning birinchi olti oyi davomida namoyon boʻlgan. Teridagi toksik reaksiyalarni davolash uchun simptomatik taʼsirga ega boʻlgan maxalliy preparatlarni ishlatish mumkin. Zarurati boʻlganida davolash vaqtincha toʻxtatiladi va/yoki Neksavar preparatining dozasi oʻzgartiriladi yoki, teri reaksiyalarining ogʻir yoki takrorlanuvchi hollarida, Neksavar preparati bilan davolash bekor qilinadi.

Neksavar preparati bilan davolash olgan bemorlarda, arterial gipertenziyani uchrash tez-tezligini oshishi qayd qilingan. Arterial gipertenziya odatda yengil yoki oʻrtacha xarakterga ega boʻlgan, davolashning boshida kuzatilgan va standart antigipertenziv preparatlar bilan davolashda bartaraf boʻlgan. Neksavar preparati bilan davolash vaqtida arterial bosimni muntazam nazorat qilish va zarurati boʻlganida uning oshishini antigipertenziv davolash bilan muvofiqlashtirish kerak. Ogʻir yoki barqaror arterial gipertenziya rivojlangan yoki adekvat antigipertenziv davolash oʻtkazilishiga qaramay, gipertonik kriz yuz bergan hollarda, Nekavar preparati bilan davolashni toʻxtatish masalasini koʻrib chiqish kerak.

Neksavar preparati qon ketishlari xavfini oshishiga olib kelishi mumkin. Tibbiy aralashuvni talab qiluvchi xar qanday qon ketishlar paydo boʻganida, Nekavar preparati bilan davolashni toʻxtatish masalasini koʻrib chiqish tavsiya etiladi. Qon ketishining potensial xavfini hisobga olib, qalqonsimon bezining differensiatsiyalangan raki boʻlgan patsiyentlarda Neksavar preparatini buyurish oldidan, traxeya, bronxlar va qiziloʻngachning oʻsmali infiltratlarini mahalliy davolashni oʻtkazish kerak. Varfarin va Neksavar preparati birga buyurilganida, ayrim patsiyentlarda qonovchanlik yoki Xalqaro Normallashtirilgan Nisbatni (XNN) oshishini kamdan-kam epizodlari aniqlangan. Varfarin va Neksavar preparati birga buyurilganida protrombin vaqtini, XNN, qonovchanlikning klinik belgalarini muntazam aniqlash kerak.

Xirurgik aralashuvlar oʻtkazilgan hollarda ehtiyotkorlik chorasi sifatida Neksavar preparati bilan davolashni vaqtinchalik toʻxtatish tavsiya etiladi. Xirurgik aralashuvlardan keyin Neksavar preparatini qabul qilishni qayta boshlashga taalluqli klinik kuzatuvlar, juda kam. Shuning uchun xirurgik aralashuvlardan keyin Neksavar preparati bilan davolashni qayta boshlash xaqidagi qaror, jarohatning bitishini adekvatligini klinik baholashga asoslanishi kerak.

Ishemiya va/yoki miokard infarkti yuz bergani, Neksavar preparati bilan davolashni vaqtinchalik yoki doimiy toʻxtatish kerak.

Neksavar preparatini qoʻllash QT/QTc intervalini uzayishiga olib kelishi aniqlangan, bu yurak qorinchalari aritmiyalarini rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. QTc intervalini joriy oshishi boʻlgan yoki bunday holatni rivojlanish xavfi boʻlgan quyidagi patsiyentlarda: QT intervalini tugʻma uzayish sindromi boʻlgan; yuqori umumiy dozada antratsiklinlar bilan davolash olayotgan; maʼlum antiaritmik vositalarni yoki QT intervalini uzayishiga olib keluvchi boshqa dori preparatlarini olayotganlar; shuningdek elektrolitli buzilishlari boʻlgan patsiyentlarda ham, shu jumladan gipokaliyemiya, gipokalsiyemiya yoki gipomagniyemiyada Neksavar preparatini ehtiyotkorlik bilan qoʻllash kerak. Bunday patsiyentlarda Neksavar preparati qoʻllanganida vaqti-vaqti bilan elektrokardiografik nazoratni oʻtkazish va elektrolitlar (magniy, kaliy, kalsiy) ning konsentratsiyasini oʻlchash kerak.

Meʼda-ichak yoʻllarini teshilishi kamroq uchraydi va Neksavar preparatini olgan 1% dan kamroq bemorlarda taʼriflangan. Ayrim hollarda bu xodisalar qorin boʻshligʻidagi oʻsmalar bilan bogʻliq boʻlmagan. Meʼda-ichak yoʻllarini teshilishi hollarida Neksavar preparati bilan davolashni bekor qilish kerak.

Jigar faoliyatini ogʻir buzilishlari (Chayld-Pyu tasnifi boʻyicha S sinfi) boʻlgan bemorlarda Neksavar preparatini qoʻllash boʻyicha hech qanday maʼlumotlar yoʻq. Sorafenib asosan jigar orqali chiqarilishi tufayli, jigar faoliyatini ogʻir buzilishlari boʻlgan bemorlarda preparatning taʼsiri kuchayishi mumkin.

Qalqonsimon bezining differensiatsiyalangan raki boʻlgan patsiyentlarda Neksavar preparati qoʻllanganida, qonda kalsiyning konsentratsiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi. Qalqonsimon bezining differensiatsiyalangan raki boʻlgan, ayniqsa anamnezida gipotireozi boʻlgan patsiyentlardagi klinik tekshirishlarda, buyrak-xujayrasi va jigar-xujayrasi raki boʻlgan patsiyentlarga qaraganda, gipokalsiyemiyaning koʻproq va ogʻirroq koʻrinishlari aniqlangan.

Qalqonsimon bezining differensiatsiyalangan raki boʻlgan Neksavar preparati bilan davolangan bemorlarning bir qismida tireotrop gormonining konsentratsiyasi 0,5 mЕd/l dan yuqori boʻlgan. Bunday patsiyentlarda Neksavar preparati qoʻllanganida tireotrop gormonining konsentratsiyasini nazorat qilish kerak. Asosan UGT1A1 ishtirokida metabolizmga uchraydigan/chiqariladigan preparatlar (masalan, irinotekan) bilan birga Nekvavar ehtiyotkorlik bilan buyuriladi.

Dotsetaksel (75 yoki 100 mg/m2 ) va Neksavar preparati (200 yoki 400 mg kuniga 2 marta 3 kunlik intervallar bilan dotsetakselni buyurishdan oldin yoki keyin bir vaqtda qoʻllash, dotsetakselning AUC ni 36-80% ga oshishi bilan birga kechgan. Neksavar preparati va dotsetaksel bir vaqtda buyurilganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Neomitsinni bir vaqtda qoʻllash sorafenibning biokiraolishligini pasayishiga olib kelishi mumkin.

Ikki randomizatsiyalangan platsebo-nazoratli tadqiqotlarda platina preparatlari (karboplatin/paklitaksel va alohida gemsitabin/sisplatin) asosidagi ikki komponentli ximioterapiyaning birinchi qatori sifatida sorafenib bilan majmuada yoki usiz oʻpkaning mayda xujayrali boʻlmagan rakining (OʻMXBR) kechki bosqichlari boʻlgan patsiyentlarda qoʻllash xavfsizligi va samaradorligi solishtirilganda, umumiy yashab qolishni yaxshilanishi boʻyicha maʼlumotlar olishga erishilmagan. Xavfsizligi boʻyicha maʼlumotlar umuman olganda, ilgari taʼriflangan natijalarga muvofiq boʻlgan. Lekin, ikkala tekshirishlarda oʻpkaning yassi xujayrali raki boʻlgan sorafenib bilan majmuada platina preparatlari asosidagi ikki komponentli ximioterapiya olgan patsiyentlar guruxida, faqat platina preparatlari asosidagi ikki komponentli ximioterapiya olgan patsiyentlar guruxiga nisbatan yuqoriroq oʻlim koʻrsatkichi aniqlangan  (paklitaksel/karboplatin: xavflar nisbati 1,81, 95%; ishonch intervali 1,19-2,7; gemsitabin/karboplatin: xavflar nisbati 1,22, 95%; ishonch intervali 0,82-1,80). Bu holatni aniqlovchi sabablar aniqlangan emas.

Homiladorlik va emizish davrida qoʻllanishi

Homiladorlik

Neksavar preparati bilan davolash davrida ayollar homiladorlik yuz berishidan saqlanishlari kerak. Reproduktiv qobiliyati saqlangan ayollarga Neksavar preparati homila uchun potensial xavf tugʻdirishi mumkinligi toʻgʻrisida malumot berish kerak, u teratogenlik, homilani yashab qolish muammolari va embriotoksiklikni oʻz ichiga oladi. Neksavar preparati bilan davolash vaqtida va davolashdan keyin eng kamida 2 xafta davomida kontratsepsiyaning ishonchli usullarini qoʻllash kerak.

Homilador ayollarda Neksavar preparatining tadqiqotlari oʻtkazilmagan. Xayvonlardagi tadqiqotlarda sorafenibning ushbu moddaning rivojlanish nuqsonlarini chaqirish hususiyatini oʻz ichiga oluvchi, reproduktiv toksikligi koʻrsatilgan. Kalamushlarda oʻtkazilgan tajribalarda sorafenib va uning metabolitlarini yoʻldosh orqali oʻtishi koʻrsatilgan. Sorafenibni xomilada angiogenezni susaytirishi tahmin qilinadi.

Emizish davri

Sorafenibni ayol suti bilan chiqarilishi nomaʼlum. Xayvonlarda sorafenibni va/yoki uning metabolitlarini sut bilan chiqarilishi aniqlanadi. Koʻpchilik dori vositalari koʻkrak suti bilan chiqarilishi va sorafenibni erta yoshli bolalarga taʼsiri oʻrganilmaganligi tufayli, ayollar Neksavar preparati bilan davolanish davrida emizishdan saqlanishilari kerak.

Preparat bolalar olaolmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati oʻtgach qoʻllanilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Doza oshirib yuborilgan hollarda yuqorida sanab oʻtilgan nohush koʻrinishlar, ayniqsa diareya va teri reaksiyalari kuchayishi mumkin.

Davolash simptomatik, Sorafenibga antidot nomaʼlum.