Ilovani yuklab oling
Yuklab olish
ДИФЛЮКАН РАСТВОР

Oson Apteka - Dorixonalar ma'lumotnomasi

ДИФЛЮКАН РАСТВОР ДЛЯ ИНФУЗИИ 2МГ/МЛ 100МЛ №1

111 000 so'mdan
(2348)
Dorixonalardagi narx
Xususiyatlari
Xalqaro nomi
Fluconazole
Ishlab chiqaruvchi
FAREVA AMBOISE
Chiqarilish shakli
Р-Р Д/ИНФ
Farma. Guruh
Противогрибковые препараты
Dori tafsilotlari
Дори шакли
Фармакологитк хусусиятлари
Қўлланилиши
Қўллаш усули ва дозалари
Ножўя таъсирлари
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Дориларнинг ўзаро таъсири
Махсус кўрсатмалар
Дозани ошириб юборилиши
Сақлаш шароити
Яроқлилик муддати
Дори шакли

вена ичига юбориш учун эритма 

Фармакологитк хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Флуконазол, триазол замбуруғларга қарши восита бўлиб, замбуруғларнинг хужайраларида стероллар синтезини кучли селектив ингибитори ҳисобланади.

Флуконазол in vitro шароитида ва клиник инфекцияларда қуйидаги микроорганизмларнинг кўпчилигига нисбатан фаоллик намойиш қилган: Candida albicans, Candida glabrata (кўпчилик штаммлари ўртача сезгир), Candida parasilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Қуйидаги микроорганизмларга Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefir, Candida lusitaniae  нисбатан флуконазолнинг in vitro фаоллиги кўрсатилган, лекин бунинг клиник аҳамияти номаълум.

Ичга қабул қилинганда флуконазол ҳайвонлардаги замбуруғли инфекцияларнинг турли моделларида фаоллик намоён қилади. Препаратнинг оппортунистик микозларда фаоллиги намойиш қилинган, шу жумладан Candida spp.(шу жумладан иммунитети сусайган ҳайвонлардаги ёйилган кандидоз), Cryptococcus neoformans (шу жумладан бош мия ички инфекциялари), Micosporum spp.  Trychophyton spp.лар чақирган.

Шунингдек ҳайвонларда эндемик микозлар моделларида, шу жумладан иммунитети нормал ва сусайган ҳайвонларда Blastomyces dermatitidea, Coccidioides immitis (шу жумладан бош суяги ички инфекциялари) ва Histoplasma capsulatum чақирган инфекцияларда флуконазолнинг фаоллиги аниқланган.

Флуконазол цитохром Р450 га боғлиқ бўлган замбуруғ ферментларига нисбатан юқори спецификликка эга. Суткада 50 мг флуконазол билан 28 кунгача бўлган вақт давомидаги даволаш, эркакларда қон плазмасида тестостероннинг концентрациясига ёки туғруқ ёшидаги аёлларда стероидларнинг концентрациясига таъсир қилмайди. Флуконазол соғлом кўнгилли эркакларда суткада 200-400 мг дозаларда эндоген стероидларнинг даражасига ва адренокортикотроп гормонни (АКТГ) рағбатлантирилишига уларнинг реакциясига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

Флуконазолга резистентликни ривожланиш механизми

Флуконазолга резистентлик қуйидаги ҳолларда ривожланиши мумкин: флуконазол учун нишон бўлган ферментнинг (ланостерил 14-ά-деметилаза) сифат ва миқдорий ўзгариши, нишонга флуконазолни етишини камайиши ёки бу механизмларнинг комбинацияси.

Фермент-нишонни кодловчи ERG11 генидаги нуқтали мутациялар, нишонни ўзгаришига ва азолларга яшинликни пасайишига олиб келади. ERG11 генининг экспрессиясини ошиши фермент-нишоннинг юқори концентрацияларини ишлаб чиқарилишига олиб келади, бу хужайрадаги ферментнинг ҳамма молекулаларини сусайтириш учун хужайра ички суюқлигида флуконазолнинг концентрациясини ошириш эҳтиёжини ҳосил қилади.

Резистентликнинг иккинчи аҳамиятли механизми препаратларни замбуруғ хужайрасидан фаол чиқарилишида (эффлюксда) иштирок этувчи иккита турдаги транспортерларнинг фаоллашиши оқибатида флуконазолни хужайра ички бўшлиғидан фаол чиқарилишидан иборат. Бундай ташувчиларга MDR  генлари (кўпсонли дориларга чидамлилик) томонидан кодланувчи нисбатан асосий ўртакаш модда ва CDR генлари (Candida замбуруғларини азолли антимикотикларга резистентлик генлари) томонидан кодланувчи ташувчиларнинг АТФни боғловчи кассеталаринингг супероилалари киради.

MDR генларининг гиперэкспрессияси флуконазолга нисбатан резистентликка олиб келади, шу вақтнинг ўзида CDR генларининг гиперэкспрессияси турли азолларга нисбатан резистентликка олиб келиши мумкин.

Candida glabrata га резистентлик одатда CDR генини гиперэкспрессияси билан боғлиқ бўлиб, бу кўпчилик азолларга нисбатан резистентликка олиб келади. Минимал ингибиция қилувчи концентрация (МИК) оралиқ (16-32 мкг/мл) сифатида белгиланган штаммлар учун, флуконазолнинг максимал дозаларини қўллаш тавсия этилади.

Candida krusei ни флуконазолга нисбатан резистент сифатида қараш керак. Резистентлик механизми флуконазолнинг ингибиция қилувчи таъсирига фермент-нишоннинг пасайган сезгирлиги билан боғлиқ.

Фармакокинетикаси

Флуконазол CYP2C9 ва CYP3A4 изоферментларнинг селектив ингибитори ҳисобланади, флуконазол шунингдек CYP2C19 изоферментининг ингибитори ҳисобланади. Флуконазолнинг фармакокинетикаси вена ичига юборилганида ва ичга қабул қилинганида ўхшаш. Қон плазмасидаги концентрацияси дозага прапорционал ва максимумга (Сmax) флуконазол оч қоринга қабул қилинганидан кейин 0,5-1,5 соат ўтгач эришилади, ярим чиқарилиш даври эса тахминан 30 соатни ташкил қилади. Даволаш бошланганидан кейин 4-5-нчи кунлар 90% ли мувозанат концентрациясига эришилади (препаратни суткада бир марта кўп марта қабул қилинганида).

Одатдаги суткалик дозадан икки марта юқори зарб дозани юбориш (1-нчи куни), 2-нчи куни 90% мувозанат концентрациясига эришиш имконини беради. Тақсимланиш ҳажми организмдаги сувнинг умумий миқдорига яқинлашади. Плазма оқсиллари билан боғланиши – паст (11-12%).

Флуконазол организмнинг ҳамма суюқликларига яхши киради. Флуконазолнинг сўлак ва балғамдаги концентрацияси унинг қон плазмасидаги концентрациясига ўхшаш. Замбуруғли менингити бўлган беморларда флуконазолнинг орқа мия суюқлигидаги концентрацияси қон плазмасидаги унинг концентрациясидан тахминан 80% ни ташкил қилади.

Терининг мугуз қаватида, эпидермисда, дермада ва тер суюқлигида юқори концентрацияларга эришилади, улар зардобдагидан юқори бўлади. Флуконазол терининг шох қаватида тўпланади. Суткада бир марта 50 мг доза қабул қилинганда флуконазолнинг концентрацияси 12 кун ўтгач 73 мкг/г ни, даволаш тўхтатилганидан кейин 7 кун ўтгач эса – фақат 5,8 мкг/г ни ташкил қилади. Ҳафтада бир марта 150 мг доза қўлланганида флуконазолнинг концентрацияси шох қаватда 7-нчи куни 23,4 мкг/г ни, иккинчи доза қабул қилинганидан кейин 7 кун ўтгач эса – 7,1 мкг/г ни ташкил қилади.

Ҳафтада бир марта 150 мг дозада 4 ой қўллагандан кейин тирноқларда флуконазолнинг концентрацияси соғлом тирноқларда 4,05 мкг/г ва шикастланган тирноқларда 1,8 мкг/г ни ташкил қилади; даволаш якунланганидан кейин 6 ой ўтгач, флуконазол тирноқларда олдингидек аниқланади.

Препарат асосан буйрак орқали чиқарилади; юборилган дозанинг тахминан 80% ўзгармаган холда сийдикда аниқланади. Флуконазолнинг клиренси креатинин клиренсига прапорционал. Қонда айланиб юрувчи метаболитлари аниқланмаган.

 

Қон плазмасидан узоқ муддатли ярим чиқарилиш даври флуконазолни қин кандидозида бир марта ва бошқа кўрсатмаларда суткада бир марта ёки ҳафтада бир марта қабул қилиш имконини беради.

Болалардаги фармакокинетикаси

Болаларда фармакокинетик параметрларнинг қуйидаги қийматлари олинган:

Ёш Доза (мг/кг) Ярим чиқарилиш даври (соат) AUC (мкг·соат/мл)
11 кунлик – 11 ойлик Бир марта – в/и 3 мг/кг 23 110,1
5 ёш – 15 ёш Кўп марта – в/и 2 мг/кг 17,4* 67,4*
5 ёш – 15 ёш Кўп марта – в/и 4 мг/кг 15,2* 139,1*
5 ёш – 15 ёш Кўп марта – в/и 8 мг/кг 17,6* 196,7*

* охирги куни аниқланган кўрсатгич.

Чала туғилган болаларга (ривожланишнинг тахминан 28 ҳафтаси) флуконазол вена ичига болалар жадал даволаш бўлимида бўлган вақт давомида ҳар 3-нчи куни 6 мг/кг дозада, максимум 5 дозагача юборилган. Ўртача ярим чиқарилиш даври 1-нчи куни 74 соат (тахминан 44-185 соат), 7-нчи кунида камайиш билан ўртача 53 соатгача (тахминан 30-131 соат) ва 13-нчи куни ўртача 47 соатгача (тахминан 27-68 соат) ни ташкил қилган.

“Концентрация-вақт” эгри чизиғи ости майдони (AUC) қиймати 1-нчи куни
271 мкг·соат/мл (тахминан 173-385 мкг·соат/мл) ни, сўнгра 7-нчи куни 490 мкг·соат/мл (тахминан 292-734 мкг·соат/мл) гача ошган ва 13-нчи куни ўртача 360 мкг·соат/мл (тахминан 167-566 мкг·соат/мл чегараларида) гача пасайган.

Тақсимланиш ҳажми 1-нчи куни 1183 мл/кг (тахминан 1070-1470 мл/кг) ни ташкил қилган, сўнгра 7-нчи куни ўртача 1184 мл/кг (тахминан 510-2130 мл/кг) гача ва 13-нчи куни 1328 мл/кг (тахминан 1040-1680 мл/кг) гача ошган.

Кекса пациентлардаги фармакокинетикаси

65 ёш ва ундан ошган кекса пациентларда флуконазол ичга 50 мг дозада бир марта қўлланганда, улардан айримлари бир вақтда диуретикларни қабул қилганлар, Сmax га қабул қилингандан кейин 1,3 соат ўтгач эришилган ва 1,54 мкг/мл ни, AUC нинг ўртача қиймати – 76,4±20,3 мкг · соат/мл, ярим чиқарилишининг ўртача даври эса – 46,2 соатни ташкил қилган. Бу фармакокинетик параметрларнинг қийматлари ёш пациентлардагига қараганда юқори, бу, эҳтимол, кекса ёшлилар учун характерли бўлган буйрак фаолиятини пасайиши билан боғлиқдир. Диуретикларни бир вақтда қабул қилиш AUC ва Сmax ни яққол ўзгаришларини чақирмаган.

Креатинин клиренси (минутига 74 мл), ўзгармаган холда буйраклар орқали чиқарилаётган флуконазолнинг фоизи (0-24 соат, 22%) ва флуконазолнинг буйрак клиренси (минутига 0,124 мл/кг) кекса пациентларда ёшлар билан солиштирганда паст бўлган. 

Қўлланилиши
  • криптококкоз, шу жумладан криптококкли менингит ва бошқа соҳаларда жойлашган инфекциялар (масалан, ўпка, тери), шу жумладан нормал иммун жавоби бўлган беморларда, ОИТС ли беморларда, аъзолар кўчириб ўтказилган реципиентларда ва иммун танқислигининг бошқа шакллари бўлган беморларда инфекциялар; ОИТС бўлган беморларда криптококкознинг қайталанишларини олдини олиш мақсадида тутиб турувчи даволаш;
  • ёйилган кандидоз, шу жумладан кандидемия, диссеминацияланган кандидоз ва қорин пардаси, эндокард, кўз, нафас ва сийдик йўлларининг инфекциялари каби инвазив кандидоз инфекциясининг бошқа шакллари, шу жумладан жадал даволаш бўлимларида бўлган, цитотоксик ёки иммуносупрессив воситалар қабул қилаётган, шунингдек кандидознинг ривожланишига мойилликнинг бошқа омиллари бўлган беморлардаги инфекциялар;
  • шиллиқ қаватларнинг кандидози, шу жумладан оғиз бўшлиғи ва томоқ, қизилўнгач шиллиқ қавати кандидози, ноинвазив бронх-ўпка инфекциялари, кандидурия, тери-шиллиқ қавати ва оғиз бўшлиғининг сурункали атрофик кандидоази (тиш протезларини тақиш билан боғлиқ бўлган), шу жумладан иммун фаолияти нормал ва сусайган беморларда; ОИТС ли беморларда орофаренгиал кандидознинг қайталанишини олдини олиш;
  • генитал кандидоз; ўткир ёки қайталанувчи вагинал кандидоз; қин кандидози қайталанишлари тез-тезлигини камайтириш мақсадидаги олдини олиш; кандидозли баланит;
  • цитотоксик химиотерапия ёки нур билан даволаш натижасида бундай инфекцияларга мойил бўлган хавфли ўсмалари бўлган беморларда замбуруғли инфекцияларни олидини олиш;
  • тери микозлари, шу жумладан оёқ панжалари, тана, чов сохаси микозлари, кепакланувчи темиратки, онихомикоз ва терининг кандидозли инфекциялари;
  • иммунитети нормал бўлган беморлардаги чуқур энедемик микозлар, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз ва гистоплазмозда қўлланилади. 
Қўллаш усули ва дозалари

Вена ичига инфузия.

Даволашни экиш ва бошқа лаборатор текширишларнинг натижалари олингунча бошлаш мумкин. Лекин бу текширишларнинг натижалари маълум бўлганда замбуруғларга қарши даволашни мувофиқ тарзда ўзгартириш керак.

Флуконазолни ичга қабул қилиш ёки минутига 10 мл дан кўп бўлмаган тезликда вена ичига инфузия йўли билан юбориш мумкин; юбориш усулини танлаш беморнинг клиник ҳолатига боғлиқ. Пациентни препаратни вена ичига юборишдан оғиз орқали қабул қилишга ўтказишда ёки аксинча, суткалик дозани ўзгартириш талаб этилмайди. Вена ичига юбориш учун флуконазол эритмасида 0,9% ли натрий хлорид эритмаси сақланади; ҳар бир 200 мг (100 мл ли флакон) да 15 ммольдан натрий ва хлор ионлари сақланади. Шунинг учун натрий ёки суюқликни истеъмол қилиш чеклаш талаб этиладиган беморларда, суюқликни юбориш тезлигини ҳисобга олиш керак

Дифлюкан® препаратининг суткалик дозаси замбуруғли инфекциянинг характери ва оғирлигига боғлиқ. Вагинал кандидозда кўпчилик ҳолларда препаратни бир марта қабул қилиш самарали. Препаратни такрорий қабул қилишни талаб қилувчи инфекцияларда, даволашни фаол замбуруғли инфекциянинг клиник ёки лаборатор белгилари йўқолгунича давом эттириш керак. ОИТС ва криптококкли менингити ёки қайталанувчи орофаренгиал кандидози бўлган беморларда инфекцияни қайталанишларини олдини олиш учун одатда тутиб турувчи даволаш керак.

Катталарда қўлланиши

  1. Криптококкли менингит ва бошқа соҳаларда жойлашган криптококкли инфекцияларда биринчи куни одатда 400 мг қўлланади, сўнгра эса даволаш суткада бир марта
    200-400 мг дозада давом эттирилади. Криптококкли инфекцияларни даволаш давомийлиги клиник ва микологик самара бўлишига боғлиқ; криптококкли менингитда даволаш одатда энг камида 6-8 ҳафта давом эттирилади. ОИТС бўлган беморлардаги криптококкли менингитни қайталанишини олдини олиш учун, бирламчи даволашнинг тўлиқ курси якунланганидан кейин Дифлюкан препарати билан суткада 200 мг дозада даволашни жуда узоқ муддат давом эттириш мумкин.
  2. Кандидемияда, диссеминацияланган кандидозда ва бошқа инвазив кандидозли инфекцияларда доза одатда биринчи куни 400 мг ни, сўнгра суткада 200 мг данни ташкил қилади. Клиник самаранинг яққоллигига қараб, доза суткада 400 мг гача оширилиши мумкин. Даволаш давомийлиги клиник самарадорликка боғлиқ.
  3. Орофарингеал кандидозда препарат одатда 5-100 мг дан суткада бир марта 7-14 кун давомида қўлланади. Зарурати бўлганда, иммун фаолияти яққол сусайган беморларда даволаш узоқроқ вақт давом эттирилиши мумкин. Тиш протезларини тақиш билан боғлиқ бўлган оғиз бўшлиғининг атофик кандидозида препарат одатда 50 мг дозада суткада бир марта 14 кун давомида, протезга ишлов бериш учун махаллий антисептик воситалар билан бирга қўлланади.

Шиллиқ қаватларнинг бошқа кандидозли инфекцияларида (генитал кандидоздан ташқари, қуйига қаранг), масалан, эзофагитда, ноинвазив бронх-ўпка инфекцияларида, кандидурияда, тери ва шиллиқ қаватларнинг кандидозида ва х.к., самарали доза одатда суткада 50-100 мг ни ташкил қилади, даволаш давомийлиги 14-30 кунни ташкил этади.

ОИТС бўлган беморларда орофарингеал кандидозни қайталанишларини олдини олиш учун Дифлюкан билан бирламчи даволашнинг тўлиқ курси якунланганидан кейин, ҳафтада бир марта 150 мг дан қўллаш мумкин.

  1. Вагинал кандидозда Дифлюкан ичга бир марта 150 мг дозада қўлланади.

Вагинал кандидознинг қайталанишлари сонини камайтириш учун ҳафтада бир марта
150 мг дозада қўллаш мумкин. Қайталанишга қарши даволаш давомийлиги шахсий равишда белгиланади, ва одатда 6 ойни ташкил қилади. 18 ёшдан кичик болалар ва 60 ёшдан ошган пациентларда бир марталик дозани шифокорнинг кўрсатмасисиз қўллаш тавсия этилмайди.

Candida spp. томонидан чақирилган баланитда Дифлюкан 150 мг дозада бир марта қўлланади.

  1. Хавфли ўсмалари бўлган беморларда кандидозни олдини олиш учун Дифлюкан препаратининг тавсия этилган дозаси замбуруғли инфекцияни ривожланиши хавф даражасига қараб, суткада бир марта 50-400 мг ни ташкил қилади. Ёйилган инфекциянинг юқори хавфи бўлган, масалан, яққол ёки узоқ вақт сақланаётган нейтропенияси бўлган беморлар учун тавсия этилган доза суткада бир марта 400 мг ни ташкил қилади. Дифлюкан кутилаётган нейтропенияни ривожланишигача бир неча кун қўлланади ва нейтрофиллар сони 1000 мм2 кўпроққа ошганидан кейин, даволаш яни 7 кун давом эттирилади.
  2. Тери инфекцияларида, шу жумладан оёқ панжалари, силлиқ тери, чов сохаси микозлари ва кандидоз инфекцияларда, тавсия этиладиган доза ҳафтада бир марта 150 мг ёки суткада бир марта 50 мг ни ташкил қилади. Даволаш давомийлиги одатда 2-4 ҳафтани ташкил қилади, лекин оёқ панжаси микозларида давомлироқ (6 ҳафтагача) даволаш талаб қилиниши мумкин.

Кепаксимон темираткида тавсия этиладиган доза 300 мг ни ташкил қилади, ҳафтада бир марта 2 ҳафта давомида; айрим беморларга ҳафтада 300 мг бўлган учинчи доза талаб қилинади, шу вақтнинг ўзида айрим беморлар учун бир марта 300-400 мг қабул қилиш етарли бўлади. Даволашнинг муқобил схемаси препаратни 2-4 ҳафта давомида 50 мг дан суткада бир марта қўллаш ҳисобланади.

Онихомикозда тавсия этиладиган доза ҳафтада бир марта 150 мг ни ташкил қилади. Даволашни инфекцияланган тирноқ алмашгунича (инфекцияланмаган тирноқ ўсиб чиққунича) давом эттириш керак. Қўллар ва оёқларда тирноқларни қайта ўсиб чиқиши учун одатда мувофиқ 3-6 ой ва 6-12 ой талаб этилади. Лекин ўсиш тезлиги турли одамларда, шунингдек ёшга қараб кенг чегараларда ўзгариши мумкин.

  1. Чуқур эндемик микозларда препаратни суткада 200-400 мг дозада қўллаш талаб этилиши мумкин. Даволаш 2 йилгача давом этиши мумкин. Даволаш давомийлиги шахсий равишда белгиланади; у коксидиоидомикозда 11-24 ойни ташкил қилади.

Болаларда қўлланиши

Катталардаги ўхшаш инфекцияларда бўлгани каби, даволаш давомийлиги клиник ва микологик самарага боғлиқ. Болалар учун препаратнинг суткалик дозаси катталар учун шундайдан ошмаслиги керак. Дифлюкан® хар куни суткада бир марта қўлланади.

Шиллиқ қаватлар кандидозида Дифлюкан® препаратининг тавсия этилаган дозаси суткада 3 мг/кг. Биринчи куни мувозанат концентрациясига тезроқ эришиш мақсадида 6 мг/кг зарб дозани қўллаш мумкин.

Ёйилган кандидоз ва криптококкли инфекцияни даволаш учун касалликнинг оғирлигига қараб, тавсия этиладиган доза суткада 6-12 мг/кг ни ташкил қилади.

ОИТС бўлган бемор болаларда криптококкли менингитни қайталанишини сусайтириш учун Дифлюкан® препаратининг тавсия этилган дозаси суткада 6 мг/кг ни ташкил қилади.

Инфекцияни ривожланиш хавфи цитотоксик химиотерапия ёки нурли даволаш натижасида ривожланаётган нейтропения билан боғлиқ бўлган . Иммунитети сусайган беморларда замбуруғли инфекцияларни олдини олиш учун, препарат индукцияланган нейтропениянинг яққоллиги ва сақланиш давомийлигига қараб, суткада 3-12 мг/кг  дан қўлланади (катталар учун дозага қаранг; буйрак етишмовчилиги бўлган болалар учун – буйрак етишмовчилиги бўлган беморлар учун дозага қаранг).

4 ҳафталик ва ундан кичикроқ болаларда қўлланиши

Янги туғилган чақалоқларда флуконазол секин чиқарилади. Ҳаётининг биринчи 2 ҳафтаси давомида препарат каттароқ ёшли болалардаги дозада (мг/кг да) қўлланади, лекин 72 соатлик интервал билан. 3 ва 4 ҳафталик болаларга худди шу доза 48 соатлик интервал билан юборилади

Кекса одамларда қўлланиши

Буйрак етишмовчилиги белгилари бўлмаганда Дифлюкан® одатдаги дозада қўлланади. Буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда (креатинин клиренси ≤50 мл/мин) препаратнинг дозага, қуйида таърифланганидек тузатиш киритилади.

Буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда қўлланиши

Бир марта қабул қилишда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган беморларда (шу жумладан болаларда) препарат кўп марта қўлланганида дастлаб 50 мг дан 400 мг гача бўлган зарб дозани юбориш керак, шундан кейин суткалик доза (кўрсатмаларга қараб) қуйидаги жадвалга мувофиқ белгиланади:

Креатинин клиренси (мл/мин) Тавсия этилган дозанинг фоизи
≥ 50

≥ 50 (диализсиз)

Мунтазам диализ

199%

50%

100% хар бир диализдан кейин

Мунтазам диализда бўлган беморлар диализнинг хар бир сеансидан кейин тавсия этилган дозанинг 100% ни олишлари керак. Диализ қилинадиган куни, пациентлар препаратнинг камайтирилган (креатинин клиренсига қараб) дозасини олишлари керак.

Жигар фаолиятини етишмовчилиги бўлган беморларда қўлланиши

Жигар фаолиятини етишмовчилиги бўлган пациентларда флуконазолни қўллаш юзасидан чекланган маълумотлар бор. Шунинг учун Дифлюкан® препарати бу гуруҳ пациентларида қўлланганда, эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. 

Ножўя таъсирлари

Препарат одатда жуда яхши ўзлаштирилади.

Дифлюкан® препаратининг клиник ва постмаркетинг (*) тадқиқотларида қуйидаги ножўя реакциялар аниқланган:

Нерв тизими томонидан: бош оғриғи, бош айланиши*, тиришишлар*, таъмни ўзгариши*, парестезия, уйқусизлик, уйқучанлик, тремор.

Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: қоринда оғриқ, диарея, метеоризм, кўнгил айниши, диспепсия*, қусиш*, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватини қуриши.

Гепатобилиар тизим томонидан: гепатотоксиклик, айрим ҳолларда ўлим билан якунланувчи, билирубин концентрациясини, зардоб трансаминазалари (аланинаминотрансфераза (АЛТ) ва аспартатаминотрансфераза (АСТ)), ишқорий фосфатаза фаоллигини ошиши, жигар фаолиятини бузилиши*, гепатит*, гепатоцеллюляр некроз*, сариқлик*, холестаз, гепатоцеллюляр шикастланиш.

Тери қопламалари томонидан: тошма, алопеция*, терининг эксфолеатив шикастланишлари*, шу жумладан Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз, ўткир ёйилган экзематоз пустулез, кўп терлаш, дори таъсирида тошма.

Қон яратиш аъзолари  ва лимфатик тизими томонидан*: лейкопения, шу жумладан нейтропения, агранулоцитоз ва тромбоцитопения.

Иммун тизими томонидан*: анафилаксия (шу жумладан ангионевротиш шиш, юзни шиши, эшакеми, қичишиш).

Юрак-қон томир тизими томонидан*: ЭКГ да QT  интервалини узайиши (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Моддалар алмашинуви томонидан*: қон плазмасида холестерин ва триглицеридларнинг концентрациясини ошиши, гипокалиемия.

Таянч-ҳаракат аппарати томонидан: миалгия.

Бошқалар: кучсизлик, астения, кучли толиқиш, иситма, кўп терлаш, вертиго.

Айрим беморларда, айниқса ОИТС ёки рак каби жиддий касалликлари бўлганларда, Дифлюкан® препарати ва унга ўхшаш препаратлар билан даволашда қон, буйрак ва жигар кўрсаткичларини ўзгаришлари кузатилган (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). Лекин бу ўзгаришларнинг клиник аҳамияти ва уларни даволаш билан боғлиқлиги аниқланмаган. 

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
  • флуконазолга, препаратнинг бошқа компонентларига ёки тузилиши бўйича флуконазолга ўхшаш азолли моддаларга юқори сезувчанлик;
    • флуконазол суткада 400 мг ва кўпроқ дозада кўп марта қўллаш вақтида терфенадинни бир вақтда қабул қилиш (“Бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг);
    • цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид ва хинидин каби QT интервалини оширувчи ва CYP3A4 изоферменти ёрдамида метаболизмга учрайдиган препаратлар билан бир вақтда қўллаш (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг);

Эҳтиёткорлик билан

  • жигар фаолияти кўрсатгичларини бузилиши;
  • буйрак фаолиятини бузилиши;
  • юза жойлашган замбуруғли инфекция ва инвазив/тизимли замбуруғли инфекциялари бўлган беморларда флуконазолни қўллаш фонида тошма пайдо бўлиши;
  • терфенадин ва флуконазолни суткада 400 мг дан камроқ дозада бир вақтда қўллаш;
  • кўпсонли хавф омиллари бўлган беморлардаги потенциал проаритмик ҳолатлар (юракнинг органик касалликлари, электролит балансини бузилишлари ва бундай бузилишларни ривожланишига ёрдам берувчи ёндош даволаш). 
Дориларнинг ўзаро таъсири

Флуконазолни 50 мг дозада бир марта ёки кўп марта қабул қилиш, феназоннинг (Антипирин) метаболизмига, улар бир вақтда қабул қилинганида, таъсир қилмайди.

Флуконазолни қуйидаги препаратлар билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас:

Цизаприд: флуконазол ва цизаприд бир вақтда қўлланганида юрак томонидан нохуш реакциялар, шу жумладан, “пируэт” туридаги (torsade depointes) тахисистолик қоринча аритмияси кузатилиши мумкин. Флуконазолни 200 мг дозада суткада 1 марта ва цизапридни 20 мг дозада суткада 4 марта қўллаш, цизаприднинг плазмадаги концентрациясини яққол ошишига ва ЭКГ да QT интервалини ошишига олиб келади. Цизаприд ва флуконазолни бир вақтда қабул қилиш мумкин эмас.

Терфенадин: азол гуруҳи замбуруғларга қарши воситалар ва терфенадин бир вақтда қўлланганда, QT интервалининг ошиши натижасида жиддий аритмиялар пайдо бўлиши мумкин. Флуконазол суткада 200 мг дозада қабул қилинганда QT интервалини ошиши аниқланмаган, лекин, флуконазолни суткада 400 мг ва ундан юқори дозада қўллаш, қон плазмасида терфенадиннинг концентрациясини аҳамиятли ошишини чақиради. Флуконазолни суткада 400 мг ва ундан юқори дозаларда терфенадин билан бир вақтда қабул қилиш мумкин эмас (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг). Суткада 400 мг дан камроқ дозалардаги флуконазол ва терфенадин билан бирга даволашни жиддий назорат остида ўтказиш керак.

Астемизол: флуконазолни астемизол ёки метаболизми цитохром Р450 тизими томонидан амалга ошириладиган бошқа препаратлар билан бир вақтда қўллаш, бу воситаларнинг зардобдаги концентрацияларини ошиши билан бирга кечиши мумкин. Қон плазмасида астемизолнинг концентрациясини ошиши QT интервалини чўзилишига ва айрим ҳолларда “пируэт” туридаги (torsade depointes) тахисистолик қоринча аритмияси ривожланишига олиб келиши мумкин. Астемизол ва флуконазолни бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Пимозид: мувофиқ in vitro ёки in vivo тадқиқотлар ўтказилмаганлигига қарамай, флуконазол ва пимозидни бир вақтда қўллаш, пимозиднинг метаболизмини сусайишига олиб келиши мумкин. Ўз навбатида пимозиднинг плазмадаги концентрациясини ошиши QT интервалини узайиши ва айрим ҳолларда “пируэт” туридаги (torsade depointes) тахисистолик қоринча аритмиясини ривожланишига олиб келиши мумкин. Пимозид ва флуконазолни бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Хинидин: мувофиқ in vitro ёки in vivo тадқиқотлар ўтказилмаганлигига қарамай, флуконазол ва хинидинни бир вақтда қўллаш хам, хинидиннинг метаболизмини сусайишига олиб келиши мумкин. Хинидинни қўллаш QT интервалини узайиши ва айрим ҳолларда “пируэт” туридаги (torsade depointes) тахисистолик қоринча аритмиясини ривожланиши билан боғлиқ. Хинидин ва флуконазолни бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Эритромицин: флуконазол ва эритромицинни бир вақтда қўллаш потенциал кардиотоксикликни (QT интервалини узайиши)  torsade depointes) ривожланишига ва бунинг оқибатида, тўсатдан юрак тўхтаб ўлимга олиб келиши мумкин.

Қуйидаги препаратлар ва флуконазолни бир вақтда қўллашда эҳтиёткорликка риоя қилиш ва, эҳтимол, дозага тузатиш киритиш керак.

Флуконазол таъсир этувчи препаратлар:

Гидрохлортиазид: флуконазол билан гидрохлортиазидни бир вақтда кўп марта қўллаш, қон плазмасида флуконазолнинг концентрациясини 40% га ошишига олиб келади. Бу даражада ифодаланган самара бир вақтда диуретикларни қабул қилаётган беморларда флуконазолнинг дозалаш тартибини ўзгартиришни талаб қилмайди, лекин шифокор буни ҳисобга олиши керак.

Рифампицин: флуконазол ва рифампицинни бир вақтда қўллаш, флуконазолнинг AUC ни 25% га пасайишига ва ярим чиқарилиш даври давомийлигини 20% га пасайишига олиб келади. Бир вақтда рифампицин қабул қилаётган беморларда, флуконазолнинг дозасини ошириш мақсадга мувофиқлигини ҳисобга олиш керак.

Флуконазол таъсир этувчи препаратлар:

Флуконазол цитохром Р450 нинг CYP2C9 ва CYP2C19 изоферментининг кучли ингибитори ва CYP3А4 изоферментининг ўртача ингибитори ҳисобланади. Бундан ташқари, кейинчалик қуйида санаб ўтилган самаралардан ташқари, флуконазол билан бир вақтда қабул қилинганда CYP2C9, CYP2C19 ва CYP3A4 изоферментлари томонидан метаболизмга учрайдиган бошқа дори воситаларининг қон плазмасидаги концентрациясини ошиш хавфи бор. Шунинг учун, санаб ўтилган препаратлар бир вақтда қўлланганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак, бундай комбинацияларнинг зарурати туғилганида эса, пациентлар синчков тиббий кузатув остида бўлишлари керак. Узоқ муддатли ярим чиқарилиш даври туфайли препарат бекор қилинганидан кейин 4-5 кун давомида флуконазолнинг ингибиция қилувчи самараси сақланиб қолишини ҳисобга олиш керак.

Алфентанил: алфентанилнинг клиренсини ва тақсимланиш хажмини камайиши, ярим чиқарилиш даврини ошиши кузатилади. Эҳтимол, бу флуконазолни CYP3A4 изоферментини ингибиция қилиши билан боғлиқдир. Алфентанилнинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилиниши мумкин.

Амитриптилин, нортриптилин: самарани ошиши. 5-нортриптилин ва/ёки S-амитриптилин концентрациясини, флуконазол билан мажмуавий даволашни бошида ва даволаш бошланганидан кейин бир ҳафта ўтгач ўлчаш мумкин. Зарурати бўлганда амитриптилин/нортриптилиннинг дозасига тузатиш киритиш керак.

Амфотерицин В: сичқонларда ўтказилган (шу жумладан, иммуносупрессияли сичқонларда) тадқиқотларда қуйидаги натижалар аниқланган: C. Albicans чақирган тизимли инфекцияда катта бўлмаган аддитив замбуруғларга қарши самара, Cryptocjccus neoformans чақирган бош суяги ички инфекцияда ўзаро таъсирнинг йўқлиги ва  A. fumigatus чақирган тизимли инфекцияда антагонизм кузатилган. Ушбу натижаларнинг клиник аҳамияти номаълум.

Антикоагулянтлар: бошқа замбуруғларга қарши парепаратлар (азол ҳосилалари) каби флуконазол хам варфарин билан бир вақтда қўлланганда, протромбин вақтини оширади (12% га), шу туфайли қон кетиши (гематомалар, бурундан ва меъда-ичак йўлларидан қон кетиши, гематурия, мелена) ривожланиши мумкин. Кумарин антикоагулянтлари ва флуконазолни қабул қилаётган пациентларда протромбин вақтини, даволаш даврида доимо ва бир вақтда қўллангандан кейин 8 кун давомида назорат қилиш керак. Шунингдек варфариннинг дозасига тузатиш киритиш мақсадга мувофиқлигини бахолаш керак.

Азитромицин: флуконазол 800 мг бир марталик дозада ва азитромицин 1200 мг бир марталик дозада ичга бир вақтда қўлланганда, иккала препаратлар орасида яққол фармакокинетик ўзаро таъсир аниқланмаган.

Бензодиазепинлар (қисқа таъсирли): мидазолам ичга қабул қилинганидан кейин, флуконазол мидазоламнинг концентрациясини ва психомотор самараларини аҳамиятли оширади, бунда бу таъсир флуконазол вена ичига юборилгандагига қараганда, ичга қабул қилингандан кейин яққолроқдир. Флуконазолни қабул қилаётган пациентларни бензадиазепинлар билан ёндош даволаш зарурат туғилганда, бензодиазепиннинг дозасини мувофиқ пасайтириш мақсадга мувофиқлигини бахолаш мақсадида кузатиш керак.

Бир вақтда триазоламнинг бир марталик дозаси қабул қилинганда, триазоламнинг метаболизмини сусайиши туфайли, флуконазол триазоламнинг AUC ни тахминан 50% га, Cmax – 25-50% га ва ярим чиқарилиш даврини 25-50% га оширади. Триазоламнинг дозасига тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин.

Карбамазепин: флуконазол карбамазепиннинг метаболизмини сусайтиради ва карбамазепиннинг зардобдаги концентрациясини 30% га оширади. Карбамазепиннинг токсикликни ривожланиш хавфини ҳисобга олиш керак. Концентрация/самарага қараб, карбамазепиннинг дозасига тузатиш киритиш заруратини бахолаш керак.

Кальций каналларининг блокаторлари: кальций каналларининг айрим антагонистлари (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил ва фелодипин) CYP3A4 изоферменти томонидан метаболизмга учрайди. Флуконазол кальций каналлари антагонистларининг тизимли экспозициясини оширади.

Невирапин: флуконазол ва невирапинни бирга қабул қилиш, невирапинни алохида қўлланиши бўйича назорат маълумотлари билан солиштирганда, невирапиннинг экспозициясини тахминан 100% га оширади. Дори препаратлари ёндош қўлланганда невирапинни кўп чиқарилишини ошиши хавфи туфайли, маълум эҳтиёткорликлар ва пациентларни синчиклаб кузатиш керак.

Циклоспорин: буйрак кўчириб ўтказилган пациентларда, флуконазолни суткада 200 мг дозада қўллаш, циклоспориннинг концентрациясини секин ошишига олиб келади. Лекин флуконазол суткада 100 мг дозада кўп марта қўлланганда, суяк кўмиги реципиентларида циклоспориннинг концентрациясини ўзгариши кузатилмайди. Флуконазол ва циклоспорин бир вақтда қўлланганда, қонда циклоспориннинг концентрациясини назорат қилиш тавсия этилади.

Циклофосфамид: циклофосфамид ва флуконазол бир вақтда қўлланганда, билирубин ва креатининнинг зардобдаги концентрациясини ошиши аниқланади. Ушбу мажмуага билирубин ва креатининнинг концентрациясини ошиш хавфини ҳисобга олган ҳолда йўл қўйилади.

Фентанил: фентанил ва флуконазолни бир вақтда қабул қилиш билан боғлиқ бўлиши мумкин бўлган бир ўлим хақида хабар бор. Бузилишлар фентанилнинг интоксикацияси билан боғлиқ деб тахмин қилинади. Флуконазолни фентанилнинг чиқарилиш вақтини аҳамиятли узайтириши кўрсатилган. Фентанилнинг концентрациясини ошиши нафас фаолиятини сусайишига олиб келиши мумкинлигини ҳисобга олиш керак.

Галофантрин: флуконазол CYP3A4 изоферментини ингибиция қилиши туфайли қон плазмасида галофантриннинг концентрациясини ошириши мумкин. Азол қатори бошқа препаратлари каби флуконазол билан бир вақтда қўлланганда “пируэт” (torsade de pointes) туридаги қоринча тахисистолик аритмия ривожланиши мумкин ва уларни бирга қўллаш тавсия этилмайди.

ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари: флуконазол ва CYP3A4 изоферменти (аторвастатин ва симвастатин каби) ёки CYP2D6 изоферменти томонидан (флувастатин каби) метаболизмга учрайдиган ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари бир вақтда қўлланганда, миопатия ва рабдомиолизни ривожланишини хавфи ошади. Кўрсатилган препаратлар билан бир вақтда даволаш зарурати бўлган ҳолларда, миопатия ва рабдомиолиз симптомларини аниқлаш мақсадида пациентларни кузатиш керак. Креатининкиназа концентрациясини назорат қилиш керак. Креатининкиназа концентрацияси аҳамиятли ошган ёки агар миопатия ёки рабдомиолиз диагностика қилинса ёки ривожланишига гумон бўлса, ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари билан даволашни тўхтатиш керак.

Лозартан: флуконазол лозартанни унинг фаол метаболитигача (Е-3174) метаболизмини сусайтиради, у ангиотензин-II рецепторларига антагонизми билан боғлиқ бўлган самараларининг катта қисмига жавоб беради. Артериал босимни мунтазам назорат қилиш керак.

Метадон: флуконазол метадоннинг плазмадаги концентрациясини ошириши мумкин. Метадоннинг дозасига тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин.

Ностероид яллиғланишга қарши препаратлар (НЯҚП): флурбипрофеннинг Cmax ва AUC кўрсаткичлари мувофиқ 23% ва 81% га ошади. Флуконазолни рацемик ибупрофен (400 мг) билан бир вақтда қўлланганда фармакологик фаол изомер [S-(+)-ибупрофен] анальгетик Cmax ва AUC кўрсаткичлари мувофиқ равишда 15% ва 82% га ошган.

Флуконазол суткада 200 мг дозада ва целекоксиб 200 мг дозада бир вақтда қўлланганида, целекоксибнинг Cmax ва AUC мувофиқ 68% ва 134% га ошади. Бу мажмуада целекоксибнинг дозасини икки марта пасайтириш мумкин.

Бир мақсадга йўналтирилган тадқиқотлар йўқлигига қарамай, флуконазол CYP2С9 изоферменти томонидан метаболизмга учрайдиган бошқа НЯҚП (масалан, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) тизимли экспозициясини ошириши мумкин. НЯҚП дозасига тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин.

НЯҚП ва флуконазол бир вақтда қўлланганда, НЯҚП билан боғлиқ бўлган нохуш кўринишлар ва токсиклик белгиларини аниқлаш ва назорат қилиш мақсадида синчков тиббий кузатув остида бўлишлари керак.

Перорал контрацептивлар: мажмуавий перорал контрацептив 50 мг дозадаги флуконазол билан бир вавқтда қўлланганда гормонларнинг даражасига аҳамиятли таъсири аниқланмаган, 200 мг флуконазол хар куни қабул қилинганида эса, этинилэстрадиол ва левоноргестрелнинг AUC кўрсаткичи мувофиқ 40% ва 24% га ошган, 300 мг флуконазол ҳафтада бир марта қабул қилинганида эса, этинилэстрадиол ва левоноргестрелнинг AUC кўрсаткичи мувофиқ 24% ва 13% га ошган. Шундай қилиб, флуконазолни кўрсатилган дозаларда кўп марта қўллаш, мажмуавий перорал ҳомилага қарши воситанинг самарадорлигига таъсир кўрсатиш эҳтимоли кам.

Фенитоин: флуконазол ва фенитоинни бир вақтда қўллаш, фенитоиннинг концентрациясини клиник аҳамиятли ошиши билан бирга кечиши мумкин. Иккала препаратларни бир вақтда қўллаш зарурати туғилган ҳолларда, қон зардобида терапевтик концентрацияни таъминлаш мақсадида фенитоиннинг концентрациясини назорат қилиш ва унинг дозасига мувофиқ тарзда тузатиш киритиш керак.

Преднизон: жигар кўчириб ўтказилганидан кейин уч ойлик даволаш курсидан сўнг флуконазолни бекор қилиш фонида пациентда буйрак усти безларини ўткир етишмовчилигини ривожланиши хақида хабар бор. Тахмин қилинишича, флуконазол билан даволашни тўхтатиш CYP3А4 изоферментининг фаоллигини ошишини чақиради, бу преднизоннинг метаболизмини ошишига олиб келади.

Преднизон ва флуконазол билан мажмуавий даволаш қабул қилаётган пациентлар, буйрак усти безларининг ҳолатини бахолаш мақсадида флуконазолни қабул қилиш бекор қилинганда, синчков тиббий кузатув остида бўлишари керак.

Рифабутин: флуконазол ва рифабутинни бир вақтда қўллаш, охиргисининг зардоб концентрациясини 80% гача ошишига олиб келиши мумкин. Флуконазол ва рифабутин бир вақтда қўлланганда увеит ҳоллари таърифланган. Рифабутин ва флуконазолни бир вақтда қабул қилаётган пациентларни синчиклаб кузатиш керак.

Саквинавир: CYP3А4 изоферментининг жигардаги метаболизмини ингибиция қилиниши ва Р-гликопротеиннинг ингибиция қилиниши туфайли, саквинавирнинг AUC тахминан 50% га, Cmax – 55% га, клиренси тахминан 50% га ошади. Саквинавирнинг дозасига тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин.

Сиролимус: тахминан CYP3А4 изоферменти ва Р-гликопротеинни сусайиши орқали сиролимуснинг метаболизмини ингибиция қилиниши билан боғлиқ, қон плазмасида сиролимуснинг концентрациясини ошиши кузатилади. Ушбу комбинация самара/концентрацияга қараб сиролимуснинг дозасига мувофиқ тузатиш киритилиши билан қўлланиши мумкин.

Сульфонилмочевина препаратлари: бир вақтда қабул қилинганда флуконазол, сульфонилмочевинанинг перорал препаратларининг (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид ва толбутамид) ярим чиқарилиш даврини ошишига олиб келади. Қандли диабети бўлган беморларга флуконазол ва сульфонилмочевинанинг перорал препаратларини бирга қўллашни буюриш мумкин, лекин бунда гипогликемияни ривожланиши мумкинлигини ҳисобга олиш, бундан ташқари, қонда глюкозани мунтазам назорат қилиш ва зарурати бўлганда сульфонилмочевина препаратларининг дозасига тузатиш киритиш керак.

Такролимус: флуконазол ва такролимусни (ичга) бир вақтда қўллаш, CYP3А4 изоферментини орқали ичакда юз берадиган такролимуснинг метаболизмини ингибиция қилиниши ҳисобига, охиргисининг зардобдаги концентрациясини 5 марта ошишига олиб келади. Такролимус вена ичига қўлланганда препаратларнинг фармакокинетикасини аҳамиятли ўзгаришлари аниқланган эмас. Нефротоксиклик ҳоллари таърифланган. Такролимусни ичга ва флуконазолни бир вақтда  бир вақтда қабул қилаётган беморларни синчиклаб кузатиш керак. Такролимуснинг қондаги концентрациясини ошиш даражасига қараб, унинг дозасига тузатиш киритиш лозим.

Теофиллин: флуконазол 200 мг дозада 14 кун давомида бир вақтда қўлланганида, теофиллиннинг плазма клиренсини ўртача тезлиги 18% га пасаяди. Теофиллинни юқори дозаларда қабул қилаётган беморларга ёки теофиллиннинг токсик таъсирини ривожланиш хавфи юқори бўлган беморларга флуконазол буюрилганда, теофиллиннинг дозасини ошириб юборилиши симптомлари пайдо бўлишини кузатиш ва, зарурати бўлганида, даволашни мувофиқ тарзда мувофиқлаштириш керак.

Тофацитиниб: бир вақтда CYP3А4 изоферментининг ўртача ингибиторлари ва CYP2С9 изоферментининг кучли ингибиторлари бўлган препаратлар (масалан, флуконазол) билан бирга қўлланганда, тофацитинибнинг экспозицияси ошади. Эҳтимол, тофацитинибнинг дозасига тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин.

Бўригул алкалоиди: мақсадга йўналтирилган тадқиқотлар йўқлигига қарамай, флуконазол қон плазмасида бўригул алкалоидларининг (масалан, винкристин ва винбластин) концентрациясини ошириши мумкин деб тахмин қилинади ва шундай қилиб, нейротоксикликка олиб келади, бу эҳтимол, CYP3А4 изоферментининг сусайиши билан боғлиқ бўлиши мумкин.

А витамини. Тўлиқ трансретиноат кислотасини ва флуконазолни бир вақтда қўлланганида марказий нерв тизими (МНТ) томонидан бош мия псевдоўсмаси кўринишидаги флуконазол бекор қилинганидан сўнг йўқолган нохуш реакцияларни ривожланишининг бир ҳолати тўғрисида хабар мавжуд. Мазкур мажмуани қўллаш мумкин, лекин МНТ томонидан нохуш реакцияларни юз бериши мумкинлигини унутмаслик керак.

Зидовудин: флуконазол билан бир вақтда қўлланганда зидовудиннинг Cmax ва AUC ни мувофиқ 84% ва74% га ошиши аниқланган. Бу самара, эҳтимол, охиргисини унинг асосий метаболитигача метаболизмини пасайиши билан боғлиқ бўлиши мумкин. ОИТС ва ARC (ОИТС билан боғлиқ бўлган комплекс) бўлган беморларда суткада 200 мг дозада 15 кун давомида флуконазолни қўллашдан олдин ва кейин, зидовудиннинг AUC ни аҳамиятли ошиши (20%) аниқланган.

Бундай мажмуани қабул қилаётган беморларни, зидовудиннинг ножўя самараларини аниқлаш мақсадида кузатиш керак.

Вориконазол CYP2С9, CYP2С19 ва  CYP3А4 изоферментларнинг ингибитори): вориканозол (биринчи куни суткада икки марта 400 мг дан, сўнгра 200 мг дан суткада бир марта 2,5 кун давомида) ва флуконазолни (биринчи куни 400 мг, сўнгра суткада 200 мг дан 4 кун давомида) бир вақтда қўллаш, вориконазолнинг концентрацияси ва AUC ни мувофиқ 57% ва 79% га ошишига олиб келади. Бу самарани препаратларнинг биронтасини дозаси камайтирилганда ва/ёки қабул қилиш сони камайтирилганда ҳам сақланиши кўрсатилган. Вориконазол ва флуконазолни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.

Флуконазолнинг перорал шаклларини у овқат, циметидин, антацидлар билан бир вақтда қабул қилинганда, шунингдек суяк кўмигини кўчириб ўтказишга тайёрлаш учун танани тотал нурлантиришдан кейин ўзаро таъсири юзасидан текширишлар, бу омилларни флуконазолни сўрилишига клиник аҳамиятли таъсир қилмаслигини қўрсатади.

Санаб ўтилган ўзаро таъсирлар флуконазолни кўп марта қўлланганда аниқланган; флуконазолни бир марта қўллаш натижасидаги дори воситалари билан ўзаро таъсири номаълум.

Шифокорлар бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири ўрганилмаганлигини, лекин у бўлиши мумкинлигини ҳисобга олишлари керак.

 

Махсус кўрсатмалар

Candida нинг Candida albicans дан фарқ қилувчи штаммлари томонидан чақирилган суперинфекция ҳоллари ҳақида хабар берилган, улар кўпинча флуконазолга табиий резистентликка эга бўладилар (масалан, Candida krusei). Бундай ҳолларда муқобил замбуруғларга қарши даволаш талаб қилиниши мумкин.

Кам ҳолларда флуконазолни қўллаш, шу жумладан, асосан жиддий ёндош касалликлари бўлган беморларда ўлим билан якунланган, жигардаги токсик ўзгаришлар билан бирга кечган. Флуконазолни қўллаш билан боғлиқ бўлган гепатотоксик самаралар юз берганида, уларни препаратнинг умумий суткалик дозаси, даволаш давомийлиги, беморнинг жинси ва ёшига аниқ боғлиқлиги аниқланмаган. Препаратнинг гепатотоксик таъсири одатда қайтувчан бўлган; даволаш тўхтатилгаидан кейин унинг белгилари йўқолган. Препарат билан даволаш вақтида жигар фаолияти кўрсатгичлари бузиладиган беморларни, жигарнинг жиддийроқ шикастланиш белгиларини аниқлаш мақсадида кузатиш керак. Жигар фаолиятини издан чиқишининг клиник белгилари ёки симптомлари пайдо бўлганида, улар флуконазолни қўллаш билан боғлиқ бўлиши мумкин, препаратни бекор қилиш керак.

Бошқа азолларни қўллаганда бўлгани  каби, флуконазол кам ҳолларда анафилактик реакциялар чақириши мумкин.

Флуконазол билан даволаш вақтида кам ҳолларда беморларда Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз каби терининг эксфолиатив шикастланишлари ривожланган. ОИТВ бўлган беморлар кўпчилик препаратлар қўлланганда оғир тери реакциялар ривожланишига мойилроқ бўладилар. Юза замбуруғли инфекцияни даволаш вақтида беморда тошма пайдо бўлганда, уни флуконазолни қўллаш билан боғлаш мумкин, препаратни бекор қилиш керак. Инвазив ёки тизимли замбуруғли инфекциялари бўлган беморларда тошма пайдо бўлганда, уларни синчиклаб кузатиш ва буллез шикастланишлар ёки кўп шаклли экссудатив эритема пайдо бўлганда препаратни бекор қилиш керак.

Флуконазолни суткада 400 мг дозада ва терфенадинни бир вақтда қўллашни синчиков назорат остида ўтказиш керак (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).

Бошқа азоллар каби, флуконазол ЭКГ да QT интервалини узайтириши мумкин. Флуконазол қўлланганда QT интервалини узайтириши ва юрак қоринчаларни хилпиллаши ёки липиллаши юракнинг органик касалликлари, электролит балансини бузилиши ва бундай бузилишларнинг ривожланишига ёрдам берувчи ёндош даволаш каби кўп сонли хавф омилларига эга оғир касалликлари бўлган беморларда жуда кам аниқланган. Шунинг учун потенциал проаритмик ҳолатлари бўлган бундай пациентларда флуконазолни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Жигар, юрак ва буйрак касалликлари бўлган пациентларга препаратни қўллашдан олдин шифокор билан маслаҳатлашиши тавсия этилади. Вагинал кандидоз бўйича 150 мг флуконазол қўлланганда пациентлар ҳолатни яхшиланиши одатда 24 соат ўтгандан кейин кузатилиши хақида огохлантирилган бўлишлари керак, лекин уларни бутунлай йўқолиши учун баъзида бир неча кун талаб этилади. Бир неча кун давомида симптомлар сақланганда, шифокорга мурожаат қилиш керак.

Дифлюкан® – вена ичига юбориш учун эритма қуйbдаги эритмалар билан мутаносиб:

  • 20% ли декстроза эритмаси
  • Рингер эритмаси
  • Хартманн эритмаси
  • калий хлоридининг декстрозадаги эритмаси
  • 4,2% ли натрий бикарбонати эритмаси
  • аминофузин
  • 0,9% ли натрий хлориди эритмаси

Дифлюкан®ни келтирилган эритмаларнинг бири билан бирга инфузион системага юбориш мумкин. Гарчи флуконазолни бошқа воситалар билан специфик номутаносиблик ҳоллари таърифланмаган бўлса ҳам, шунга қарамасдан, уни инфузия олдидан ҳар қандай бошқа препаратлар билан аралаштириш тавсия этилмайди.

Паракокцидиоидомикоз, споротрихоз ва токсоплазмоз каби эндемик микозларнинг бошқа турларини даволашда флуконазолнинг самарадорлигини исботлари чекланган, бу дозалаш бўйича аниқ тавсиялар қилиш имкониятини бермайди. Флуконазол CYP2C9 изоферментини кучли ингибитори ва CYP3A4 изоферментини ўртача ингибитори ҳисобланади. Флуконазол шунингдек CYP2С19 изоферментининг ингибитори ҳисобланади. CYP2C9, CYP2С19 ва CYP3A4 изоферментлари томонидан метаболизмга учрайдиган тор терапевтик доирага эга бўлган дори препаратлари билан бир вақтда даволашда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Ҳомиладор ҳайвонларда флуконазолни қўллаш юзасидан адекват ва назоратли тадқиқотлар ўтказилмаган.

Оналари биринчи уч ойликнинг катта қисми ёки бутун вақти давомида юқори дозада (суткада 400-800 мг) флкуоназол билан даволанган янги туғилганларда кўпсонли туғма нуқсонларнинг бир неча ҳоллари таърифланган. Ривожланишнинг қуйидаги бузилишлари аниқланган: брахицефалия, бош суяги юз қисмини ривожланишини бузилиши, бош суяги шаклланишини бузилиши, бўри оғзи, сон суякларини қийшайиши, қовурғаларни юпқалашиши ва узунлашиши, артрогриппоз ва юракнинг туғма нуқсонлари. Ҳозирги вақтда санаб ўтилган туғма аномалияларни флуконазолнинг паст дозаларини (вульвовагинал кандидозни даволаш учун 150 мг кўп марта) ҳомиладорликнинг биринчи уч ойлигида қўллаш билан боғлиқлиги юзасидан далиллар йўқ. Ҳомиладорлик вақтида оғир ва ҳаёт учун хавфли замбуруғли инфекция ҳолларидан, унда даволашдан кутилаётган фойда ҳомила учун потенциал хавфдан устун бўлган ҳоллардан ташқари, флуконазолни қўллашдан сақланиш керак.

Туғруқ ёшидаги аёллар контрацепция воситаларини ишлатишлари керак.

Флуконазол кўкрак сутида плазмадагига яқин концентрацияларда аниқланади, шунинг учун уни аёлларда эмизиш даврида қўллаш тавсия этилмайди.

Автомобилни бошқариш ва техникадан фойдаланиш қобилиятига таъсири

Препарат қўлланганда бош айланиши ва тиришишлар ривожланиши мумкинлигини ҳисобга олиш керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин. 

Дозани ошириб юборилиши

Флуконазолнинг дозасини ошириб юборилиши ҳақида хабарлар бор ва бир ҳолатда одам иммун танқислиги вируси билан инфекцияланган 42 ёшли беморда, 8200 мг препарат қабул қилингандан кейин галлюцинациялар ва параноидал ҳатти-ҳаракатлар пайдо бўлган. Бемор госпитализация қилинган; унинг ҳолати 48 соат давомида нормаллашган.

Доза ошириб юборилган ҳолларда симптоматик даволаш (шу жумладан тутиб турувчи чоралар ва меъдани ювиш) ўтказиш мумкин.

Флуконазол асосан буйрак орқали чиқарилади, шунинг учун жадаллаштирилган диурез, эҳтимол, препаратнинг чиқарилишини тезлаштириши мумкин.  3 соат давомидаги диализ сеанси флуконазолнинг қон плазмасидаги даражасини тахминан 50% га пасайтиради. 

Сақлаш шароити

30оС дан юқори бўлмаган ҳароратда. Музлашига йўл қўйилмасин. 

Яроқлилик муддати

5 йил.